Всеукраїнська громадська організація
« Асоціація хворих на хронічний мієлолейкоз «Осанна»

         Филадельфийская хромосома (Рh'-хромосома) - цитогенетическая аномалия, характеризующаяся нарушением в локусе 22q11. Чаще всего она обнаруживается в виде реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11), но может быть представлена и делецией. Впервые данное нарушение кариотипа было описано при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) Nowell и Hungerford в 1960 году. Результатом этой транслокации является возникновение двух новых генов: гена BCR-ABL на 22 (Ph)-хромосоме и гена ABL-BCR на производной от хромосомы 9.
        В настоящее время установлено, что основная роль в развитии патологических проявлений ХМЛ связана с геном BCR-ABL; функциональная роль гена ABL-BCR остается неясной. В зависимости от точки разрыва гена BCR могут возникать три основных типа гена BCR-ABL (рис. 1). Основной гибридный ген, характерный для классического миелолейкоза, возникает при разрыве в области M-bcr (major breakpoint cluster region). Считывание этого гена приводит к образованию двух типов химерной мРНК: b2a2 или b3a2. В итоге этой генной перестройки образуется цитоплазматический белок (p210BCR-ABL) с молекулярной массой 210 kDa, который является онкопротеином, ответственным за большинство, если не за все, фенотипические аномалии, возникающие в хронической фазе (ХФ) ХМЛ. Значительно более редко при ХМЛ встречаются другие гибридные гены, при которых точка разрыва возникает в области m(minor)-bcr (е1а2 транскрипт, белок р190) или в зоне (micro)-bcr (e19a2 транскрипт, белок р230). Заболевание в этих случаях может иметь специфический фенотип (моноцитоз при выработке белка р190) или нейтрофильно-тромбоцитарные компоненты. Гибридный BCR-ABL белок р210 обладает повышенной тирозинкиназной активностью в сравнении с белком c-Abl, образуемым в отсутствие мутации. Белок р210 локализован в цитоплазме, в то время как нормальный белок p145 расположен в ядре. За счет своего аномального положения и повышенной тирозинкиназной активности он трансформирует стволовые клетки в клетки ХМЛ, причем все трансформирующие функции белка Bcr-Abl зависят от тирозинкиназной активности Abl-фрагмента этого белка. Этот протоонкоген в норме управляет образованием ферментного белка тирозинкиназы, в то время как мутантный комбинированный ген управляет синтезом аномально длинного белка тирозинкиназы, который вызывает тяжелое нарушение контроля размножения и продолжительности жизни пораженных лейкозных клеток. В норме созревание и пролиферация кроветворных клеток находятся под контролем костномозгового стромального микроокружения, которое регулирует их взаимодействие с помощью ростовых факторов. С наличием белка p210 в лейкемических клетках-предшественницах связывают нарушение проведения сигналов, обеспечивающих нормальное функционирование клетки. Вмешательство в основные клеточные процессы приводит к злокачественной трансформации клеток и нарушению таких процессов, как контроль над пролиферацией, адгезией и апоптозом. Подтверждением ведущей роли p210 в возникновении заболевания служат эксперименты на мышах, у которых после трансфекции им клеток, содержащих ген BCR-ABL, возникало заболевание, напоминающее ХМЛ.