Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) занимает третье место среди всех лейкозов. На его долю приходится около 20% случаев рака крови.
Заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 случая на 100 000 населения в год (15-20% от всех случаев гемобластозов у взрослых). Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30% составляют больные старше 60 лет. У детей ХМЛ встречается редко, составляя не более 2-5%о от числа всех лейкозов. Мужчины болеют несколько чаще женщин (соотношение 1:1,5).
Причины возникновения ХМЛ неизвестны, за исключением взаимосвязи заболевания с воздействием ионизирующей радиации. В небольшом количестве транскрипт Bcr-Abl может обнаруживаться в крови здоровых людей. Предполагается, что в большинстве случаев причиной ХМЛ может являться внутренняя генетическая нестабильность.
Диагностика
В большинстве случаев, диагноз базируется на характерных изменениях в числе лейкоцитов в периферической крови и лейкоцитарной формуле (более или менее выраженный левый сдвиг в гранулоцитарном ростке с определением клеток на всех уровнях созревания, тромбоцитоз, базофилия и эозинофилия). Спленомегалия (увеличение размеров селезенки), тромбоцитоз и базофилия также являются типичными для ХМЛ в первой хронической фазе. Тем не менее, у 40% больных симптомы болезни отсутствуют.
Диагноз считается доказанным при обнаружении Филадельфийской (Ph) хромосомы (22q-), возникающей в результате сбалансированной транслокации t(9;22)(q34;q11), и/или при выявлении химерного онкогена BCR-ABL в клетках периферической крови или костного мозга. В некоторых случаях (примерно в 5%) Ph хромосома не обнаруживается, и подтверждение диагноза основывается на молекулярно-генетических методах, например, флюоресцентной in situ гибридизации (FISH) или обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР).
Атипичный ХМЛ негативен по BCR-ABL, протекает без базофилии и сочетается с более или менее выраженной дисплазией эритроидного, миелоидного и мегакариоцитарного (тромбоцитарного) ростков кроветворения.
Выбор оптимальной терапии.
На основе рандомизированного исследования, сравнивавшего применение иматиниба и интерферона-α (IRIS), селективный ингибитор тирозинкиназы ABL иматиниб в дозе 400 мг в сутки был рекомендован в качестве стандарта терапии хронической фазы ХМЛ. Результаты этого исследования через 5 лет наблюдения подтвердили высокие уровни достигнутой гематологической ремиссии (98%), большого цитогенетического ответа (92%), полного цитогенетического ответа (87%) и выживаемости без прогрессии (84%).
Уровень прогрессии заболевания в течение года составил 4% (включая потерю гематологической ремиссии и большого цитогенетического ответа), уровень развития фаз акселерации и бластного криза составил 2%.
Частота полной гематологической ремиссии, большого цитогенетического ответа и полного цитогенетического ответа составила 97, 88 и 82% соответственно. Общая 5-летняя выживаемость больных ХМЛ при лечении гливеком составила 90%, а выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК) – 93%. Следует подчеркнуть, что частота развития ФА/БК в первые три года составила 1,5%, 2,8% и 16%. При подведении итогов через 12 мес. наблюдения частота достижения полного цитогенетического ответа в значительной степени зависела от группы риска прогрессирования ХМЛ: самые низкие результаты были у больных с высоким риском прогрессирования ХМЛ – 69%, тогда как у больных с промежуточным и низким риском – 85 и 96% соответственно. Однако через 5 лет терапии установлено, что выживаемость больных с полным цитогенетическим ответом не зависит от группы риска (получение полного цитогенетического ответа (ПЦО) для долгосрочной выживаемости важнее, чем группа риска), а частота ПЦО составила 87%, 92% и 98% у больных с высоким, промежуточным и низким риском соответственно.
Альтернативные подходы при лечении ХМЛ, а также резистентности к иматинибу следующие:
· ИФН-α в сочетании с гидроксимочевиной или малыми дозами цитозара.
· Аллогенная трасплантация стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК).
· Миелосан.
· Новые препараты: дазатиниб или нилотиниб.
· Принятие решений во всех случаях должно быть тщательно взвешенным и коллегиальным.
В случаях резистентности или непереносимости иматиниба должна быть проверена адекватность приема препарата, и сделан анализ для выявления мутаций, обусловливающих высокую резистентность. При мутациях, вызывающих среднюю степень резистентности (IC50 не более чем в 5 раз превышает уровень, характерный для немутировавшего BCR-ABL), доза иматиниба увеличивается до 600-800 мг в сутки. При обнаружении мутаций с высокой степенью резистентности (IC50 более чем в 10 раз превышает уровень, характерный для немутировавшего BCR-ABL) выбором являются: включение в исследование по дазатинибу, нилотинибу или другому ингибитору тирозинкиназ широкого спектра действия; аллогенная ТГСК, гидроксимочевина.
В случае субоптимального ответа доза иматиниба увеличивается до 600-800 мг в сутки. В случаях высокого риска прогрессии и при предполагаемом низком риске посттрансплантационных осложнений, больному может быть предложена аллогенная ТГСК.
Пациенты с рецидивом после аллогенной ТГСК могут, тем не менее, быть излечены переливаниями донорских лимфоцитов, желательно после предварительной терапии ингибиторами тирозинкиназ.
Наблюдение
Во время лечения иматинибом пациент должен наблюдаться еженедельно в течение первого периода лечения (с контролем общего анализа крови), далее – один раз в 1-2 месяца. Цитогенетическое исследование костного мозга должно производиться каждые 3 месяца, пока не достигнут ПЦО, далее – один раз в год. Пациентам с ПЦО должно проводиться исследование клеток периферической крови с помощью количественной ПЦР на транскрипт BCR-ABL раз в три месяца. Целью лечения должно быть достижение полного молекулярного ответа (ПМО), соответствующее определению относительного уровня BCR-ABL менее 0,1% по международной шкале. Пациенты, достигнувшие ПМО, рецидивируют редко. Мутационный анализ BCR-ABL должен выполняться в случаях развития резистентности, субоптимального ответа, или возрастания уровня транскрипта.
