Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клоновое заболевание из гемопоэтической стволовой клетки, в которой реципрокная транслокация образует Филадельфийскую хромосому и новый фузионный ген BCR-ABL. Этот химерический ген транслируется в протеин р210, играющий важную роль в патогенезе ХМЛ. Лечение ХМЛ в хронической фазе стало значительно эффективнее благодаря применению иматиниба, который подавляет активность р210, замедляя тем самым пролиферацию опухолевых клеток. Однако, несмотря на эффективность иматиниба, все еще нерешенной остается задача, как, не прибегая к трансплантации костного мозга, устранять остаточную опухоль с возможным излечением больного. Потенциальным методом для решения этого вопроса может стать активная специфическая иммунотерапия (например, с помощью вакцины), направленная на химерный ген BCR-ABL.
Методы и ход работы.
В Италии проведено многоцентровое испытание терапии при b3a2-ХМЛ с помощью р210-специфичной вакцины (CMLVAX100). b3a2 – место слияния у белка p210.
В исследование включены 16 больных (возраст 45-68 лет). 10 из них получали терапию иматинибом, 6 – интерфероном-альфа. Медиана периода, когда отсутствовала динамика со стороны остаточной опухолевой ткани, составляла 10 месяцев у получавших иматиниб и 17 месяцев у получавших интерферон. 3 больных ранее прошли аутологичную трансплантацию костного мозга. Вакцинотерапия состояла из 6 подкожных вакцинаций (1 раз в 2 недели). 100 g препарата QS-21 добавляли к вакцине непосредственно перед вакцинацией.
За день до вакцинации и в ее день больные получали 50 μг/м2 молграмостима (лейкомакса) подкожно, близко от места введения вакцины. GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) использовали в качестве вспомогательного средства иммунной терапии для повышения иммуногенности пептида и, возможно, противоопухолевой активности. Пептид-специфичные иммунные ответы оценивались in vivo и in vitro: исходно, а также после 3-й и 6-й вакцинаций. До вакцинации и после нее проводили стандартный цитогенетический анализ костного мозга на Филадельфийскую хромосому. Для оценки достижения полной ремиссии применяли стандартизованную количественную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) в реальном масштабе времени с β2 микроглобулином. Для подтверждения молекулярной ремиссии использовали дополнительную количественную гнездную ПЦР с реверсивной транскриптазой.
Результаты.
В группе получавших иматиниб у 9 больных вакцинотерапия началась при наличии остаточной опухоли по данным цитогенетического исследования, у 1 - в состоянии полной цитогенетической ремиссии. На фоне вакцинотерапии у всех 9 больных с остаточной опухолевой тканью отмечалась разная степень прогрессивного уменьшения метафаз, положительных на Филадельфийскую хромосому. 5 из этих 9 больных достигли полной цитогенетической ремиссии. Однако у 3 из них при количественной ПЦР в реальном масштабе времени обнаружились невыявленные транскрипции, а при гнездной ПЦР с реверсивной транскриптазой получен негативный результат на сливную транскрипцию. У единственного больного, у которого протокол вакцинации начат при полной цитогенетической ремиссии, после 6 введений вакцины отмечено уменьшение признаков выраженности заболевания на молекулярном уровне, по данным количественной ПЦР в реальном масштабе времени.
У всех 6 больных, получавших интерферон-альфа, вакцинация начата при персистирующей остаточной опухоли, по данным цитогенетического исследования. Из этих 6 больных у 5 на фоне вакцинотерапии отмечалось уменьшение выраженности признаков опухолевого поражения, а у 2 достигнута полная цитогенетическая ремиссия. На фоне вакцинотерапии существенных побочных эффектов не наблюдалось.
Почти у всех больных, достигших полной цитогенетической ремиссии (кроме одного из них), выявлены признаки гиперчувствительности замедленного типа. В то же время, у 4 из 5 больных, у которых не было признаков гиперчувствительности замедленного типа после 6 вакцинаций, при этом отмечались метафазы, положительные на Филадельфийскую хромосому. В целом почти у 70% больных выявлены признаки гиперчувствительности замедленного типа.
Выводы.
Вакцина CMLVAX100 весьма эффективна в индукции иммунного ответа, она привела к противоопухолевому эффекту у большинства пациентов с ХМЛ.
Источник.
M. Boccia et al. Effect of a p210 multipeptide vaccine associated with imatinib or interferon in patients with chronic myeloid leukemia and persistent residual disease: a multicentre observational trial. Lancet Feb. 19, 2005;365:657-62
