Всеукраинская общественная организация
"Ассоциация больных хроническим миелолейкозом "Осанна"

Произведен отбор 700 участников на наиболее масштабное Европейское исследование Stop ITK (Cтоп ингибитор тиразин киназе). Уже представлен промежуточный анализ первых 200 пациентов из 8 европейских стран по итогам минимального строка наблюдения 12 месяцев. Цель исследования - определить прогностические маркеры для увеличение числа пациентов, которые без терапии ИТК смогут находиться в глубокой молекулярной ремиссии, проанализировать процедуру молекулярного мониторинга и оценить качество жизни.

В предыдущем исследовании, таком как Французский STIM (Стоп Иматиниб) или Novartis ENEST Stop trials, испытание проводились не на таких жёстких требованиях: MR4 <0,01% BCR-ABL (молекулярный ответ  меньше 0,01% гена BCR-ABL) с минимальной продолжительностью больше одного года и минимальным сроком приема ИТК - 3 года. Терапия возобновлялась, когда большой молекулярный ответ был потерян, т.е. составлял больше 0,1%  (MMR, BCR-ABL >0,1%). Для сравнения: в первом Французском STIM исследовании необходимым являлось наличие достижения глубокой молекулярной ремиссии (MR4.5,  BCR-ABL <0,0032%), а в случаи потери MR4.5 немедленного возобновления приема ИТК. Перед прекращением терапии ИТК сроком от 1 до 12 лет, 200 испытуемых Европейского центра исследований имели среднюю продолжительность лечения ИТК 8 лет (диапазон 3-13 лет), и 5 лет достижения MR4 (BCR-ABL <0,01%). В результате 111 из 200 пациентов (56%) остались в ремиссии после прекращения приёма ИТК, и у 89 человек случился рецидив. Как и в Французском исследовании STIM, большинство рецидивов произошло очень быстро - в течение первых 6 месяцев. Среди указанных 89 пациентов с рецидивом, 76 восстановили MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%) и 70 вернулись в MR4 (BCR-ABL<0,01%) к моменту доклада, прогрессии течения болезни не наблюдалось. С точки зрения прогностических факторов, продолжительность предварительного лечения ИТК и наличие MR4 на протяжении более 5 лет увеличивало шансы избежать рецидива  после остановки приёма ИТК, в то время как глубина молекулярного ответа (MR4 или MR4.5 или MR5) не влияла на риск возникновения рецидива. Побочные эффекты  после остановки лечения ИТК испытывали 31 из 200 пациентов, наиболее распространенные - боль в мышцах, суставах или костях, потливость, проблемы с кожей, депрессия, усталость или потеря веса. Ни один из побочных эффектов не был очень серьезным (степень 4). Дискуссии по вопросам как управлять и не допускать "симптомы отмены терапии" продолжаются. По оценкам, экономия связана с возможной отменой терапии ИТК для пациентов в стадии ремиссии, сохранит для медицинских систем 8  Европейских стран 7 миллионов евро. Исследование будет проводиться с дальнейшим изучением прогностических факторов, качества жизни и других факторов, которые могут повлиять на обоснованность прекращения терапии ИТК.

В презентации исследования СТОП-2G-ИТК, проведенного французской ХМЛ исследовательской группой,  приняло участие 52 пациента. Критерии включения в это исследования были еще более строгие – предварительное  лечение ИТК 2-го поколения (Дазатиниб, Nilotinib, Bosutinib) в качестве первой линии с MR4.5 ремиссией (BCR-ABL <0,0032%) на протяжении минимум 2-х лет. В докладе ASH проведен анализ состояние 52 пациентов испытуемых в течении 12-60 месяцев, которые имели  медиану лечения ИТК 6,5 лет и среднюю продолжительностью MR4.5 2,3 года. 24 из 52 пациентов (46%) потеряли MMR и им пришлось возобновить лечение.

Тем не менее, в конце презентации один вопрос привел к дебатам: в то время как большинство рецидивов произошло очень быстро (в среднем 3,7 месяца), один рецидив произошел через 24 месяца и один еще через 37 месяцев после прекращения лечения. Пациент, с которым случился рецидив на 37-й месяц исследования,  начинал лечения ХМЛ непосредственно со второго поколения ИТК и оставался в очень глубокой молекулярной ремиссии до рецидива. Поэтому очевидным является необходимость проводить мониторинг пациентов регулярно, даже через несколько лет после прекращения лечения. Хорошая новость - пациент после возобновления лечение смог вернуть  глубокий молекулярный ответ. В целом, ни у одного из испытуемых развитие прогрессированных фаз заболевания не происходило. Все пациенты восстановили MMR в течение 1-6 месяцев и  MR4.5 течение 1-21 месяцев.

Несомненно, прогностические факторы вокруг прекращения лечения остаются неясными: EURO-SKI показало, что продолжительность предварительного лечения ИТК и длительность MR4 до остановки терапии увеличивает шансы на длительное пребывание в ремиссии без необходимости приема ИТК. Французское исследование СТОП-2G-ИТК не обнаружило никакой связи с возрастом, полом,  шкалой Сокал  в момент постановки диагноза, предшествующей до ИТК терапией Интерфероном, продолжительностью лечения ИТК, продолжительностью MR4.5 и типа изначальной терапии ИТК (1 либо 2 линии), тогда как субоптимальный ответ или резистентности к Иматинибу уменьшали вероятность успешной остановки терапии Дазатинибом либо Нилотинибом. Третье исследование СТОП - ISAV (Приостановка Иматиниба и Контроль) представленное на этом съезде ASH,  показало аналогичные показатели рецидивов, как Евро-SKI и СТОП-2G-ИТК, но было обнаружено,  что риск рецидива увеличивается при возрасте <45 лет или если выявляется ген BCR-ABL при прохождении теста на полимеразную цепную реакцию (digital PCR). И, наконец, Корейское исследование «Стоп иматиниб» (Дети) пришло к заключению, что и продолжительность глубокого молекулярного ответа и длительность лечения Иматинибом были самыми важными прогностическими факторами для успешной остановки терапии.

Чтобы лучше понять, имеет ли влияние специфическая характерность иммунной системы пациентов на риск возникновение рецидива после остановки терапии, суб-исследование EURO-SKI было направлено на изучение следующих моментов - как иммунная система человека держит остатки химерного гена под контролем с помощью Т-клеток и «натуральных клеток-убийц» (NK-cells - тип цитостатических лимфоцитов), и воздействует ли ИТК на иммунную систему. Полученные результаты свидетельствуют о том, что те пациенты, которые столкнулись с рецидивом имели более низкое соотношение и абсолютное количество NK-клеток во время прекращения приёма ИТК. Эта презентация подняла вопросом о измерении наличия вышеупомянутых клеток для предсказания рецидива, и предлагает продолжить дальнейшее изучение биологических механизмов и специфических особенностей пациента.

Выводы и размышления

На  образовательной сессии, эксперт по ХМЛ доктор Майкл Мауро пришел к выводу, что «оставаться в ремиссии без приема ИТК вполне возможно», и что "обеспокоенность по поводу долгосрочного риска невозвратности потерянной ремиссии при возобновлении лечения в случаи рецидива - не увеличивается", хотя лишь в пределах очень строго контролируемых рамках.
Это подтверждается данными из четырех различных исследований, представленных на ASH в этом году. Жесткий мониторинг в рамках клинического исследования, точная ПЦР диагностика в лучших лабораториях с высокотехнологическим уровнем измерения MR4.5, и немедленного возобновления приема терапии, когда ПЦР поднимается выше большого молекулярного ответа (MMR), обеспечит значительную безопасность при прекращении лечения. В зависимости от исследования и возобновлённых критерий, доля пациентов, оставшихся в глубокой молекулярной ремиссии колеблется в пределах 40-60 %. Оба исследования, и ENESTnd (Нилотиниб в первой линии) и DASISION (Дазатиниб в первой линии) полагают, что более чем  половина пациентов изначально принимающих 2-е поколение ИТК достигает MR4.5 в течение нескольких лет, и, приблизительно, у половины из них случается рецидив при прекращение лечения. Это означает, что примерно каждый четвертый пациент с ХМЛ может прекратить терапию ИТК после многолетнего лечения и остаться в стойкой ремиссии.

Тем не менее, поздний рецидив случившейся спустя 37 месяцев в исследовании СТОП-2G-ИТК показывает, что даже через несколько лет ремиссии без приёма ИТК,  важно регулярно проводить молекулярный мониторинг для предотвращения потери MMR и возможности быстрого возобновления лечения в случаи необходимости. Ни у одного из пациентов с рецидивами на четырех исследованиях болезнь не прогрессировала, но определенно благодаря рамкам строго контролируемых клинических исследований с очень частым и высокотехнологичным уровнем тестирования ПЦР, а также немедленному возобновлению ИТК в случаи утраты MMR.  На сегодняшний день нет способа предсказать наверняка, какой пациент сможет избежать возникновение рецидива при прекращении лечения. Понимание механизмов того, почему у некоторых больных с минимальным остатком химерного BCR-ABL гена (т.е. в состоянии глубокой ремиссии) происходит рецидив, а у других не происходит – находится в начальной стадии.  Такие исследования, как Евро-SKI и их суб-исследования помогут разобраться в этих вопросах. До тех пор, пока продолжаются исследования, и расширятся доступ к стандартизированной диагностики для достоверного обнаружения MR4.5 и рецидива на ранней стадии, эксперты настаивают придерживаться их рекомендации и не прекращать лечение вне клинических испытаний.

Giora Sharf & Jan Geissler, 13 декабря 2014
Продолжение следует...
Оригинал. Отчет#1

Адаптивный перевод Отчета#1 "Остановка  приема ИТК при ХМЛ в стадии ремиссии" Галины Теслюк