16-й Конгресс Европейской Ассоциации Гематологов (ЕНА), Лондон, 9-12 июня 2011 года
Материал подготовлен Я. Гейсслером и С. Куликовым
21 июня 2011 года и скопирован с сайта http://sodeystvie-cml.ru/ с разрешения правообладателей. Спасибо им большое за их труд!
Прекращение лечения при ХМЛ и уничтожение остаточных стволовых лейкозных клеток.
Методы лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) последних лет превратили ХМЛ в хроническую болезнь для большинства пациентов. Однако даже если большинство пациентов отвечает хорошо на терапию, некоторые из них страдают от побочных эффектов, от напоминания изо дня в день, что у них рак, или от необходимости пожизненного приема лекарств. Кроме того, из-за превосходных показателей выживаемости пациентов с ХМЛ при современных методах лечения, растет экономическое бремя ХМЛ. В какой-то момент времени остановить терапию стало желанной целью. Два потенциальных пути к достижению этой цели были обсуждены на EHA2011: остановка терапии ИТК при стабильной полной молекулярной ремиссии и новые подходы к искоренению остаточных раковых стволовых клеток.

Обновленные данные по прекращению терапий: различие для ИТК 2-го поколения?
Много было сказано о прекращении лечения ингибиторами тирозинкиназ, начиная с французского исследования STIM (Остановка приема Иматиниба), опубликованного осенью 2010. Чтобы участвовать в данном исследовании, пациенты должны были находиться в полной молекулярной ремиссии (ПЦР ниже 0.01 %) минимум 2 года. Исследование продемонстрировало, что приблизительно две трети пациентов вновь получали возврат болезни быстро, главным образом в течение первых 6 месяцев после остановки лечения, - но могли тогда безопасно начать лечение и вернуться в ремиссию. Другая треть пациентов осталась в молекулярной ремиссии, не продолжая дальнейшее лечение ИТК. Однако, на Иматинибе, число "оперативно вылеченных" пациентов с ХМЛ остается небольшим, поскольку только приблизительно 10 -15 % пациентов на Иматинибе когда-либо достигает полной молекулярной ремиссии и из этих пациентов, у 2/3 возникал рецидив при остановке терапии Иматинибом.
Поскольку последние испытания Дазатиниба и Нилотиниба показали возможность достижения более высоких показателей основных и полных молекулярных ремиссий, ХМЛ эксперты приступили к рассмотрению возможности привести к увеличению доли "оперативно вылечивающихся" больных, которые достигают очень низкой остаточной болезни и сохраняют эту ремиссию при остановке терапии. Чтобы исследовать это дальше, французская исследовательская группа во главе с доктором Дельфиной Ри начала исследование пациентов, которые присутствовали при лечении Иматинибом, Дазатинибом или Нилотинибом, по крайней мере 36 месяцев, и находились на лечении 2-го поколения ИТК, у которых не обнаружилось BCR-ABL, по крайней не менее 24 месяцев. После вступления в исследование, 19 пациентов прекратили лечение ХМЛ, а затем ежемесячно проверялись ПЦР в первые 12 месяцев. Цитогенетика (костный мозг) и анализы на мутации проводились в случае 10-кратного увеличения BCR-ABL. Целью исследования была оценка стабильности (ПЦР <0,1%) через 6, 12, 18 и 24 месяцев после прекращения терапии.
На EHA 2011, доктор Ри представила данные исследований за 6 месяцев с достаточно небольшим размером выборки: 14 пациентов были проанализированы ко времени доклада. 13 из этих пациентов перешли на Дазатиниб или Нилотиниба из-за непереносимости Иматиниба, и 1 из-за резистентности. 9 были на Дазатинибе, 5 на Нилотинибе. Из этих 14 пациентов: 4 потеряли основной молекулярный ответ в среднем через 3 месяца и 5 возобновляли лечение ИТК и восстанавливали состояние, когда не выявляется BCR-ABL. 9 оставались свободными от лечения (за 6-19 месяцев), с невыявленным или обнаруживаемым на низких уровнях BCR-ABL. Таким образом, доктор Ри отметила, что, основываясь на том, что может быть сказано на примере достаточно небольшого размера выборки, лечение препаратами 2-го поколения ИТК после неудачной терапии Иматинибом, может потенциально быть прекращено у больных с устойчивой невыявленной остаточной болезнью. По крайней мере, эта небольшая группа пациентов не подвергалась опасности, так как пациенты с рецидивом вновь возвращались в ремиссию после возобновления лечения ИТК.

Уничтожение стволовых клеток ХМЛ
Также, тема уничтожения остаточных стволовых клеток CML, которые не ликвидированы ни одним из существующих препаратов, широко обсуждается ведущими исследователями многие годы. На Конгрессе EHA 2011, доктор Холиоук представила обновленные данные текущего исследования стволовых лейкозных клеток. В 1999 году ее лаборатория идентифицировала постоянные стволовые клетки ХМЛ, и с тех пор исследователи пытались узнать, почему небольшое количество стволовых лейкозных клеток в состоянии остаться в живых, несмотря на эффективное ингибирование BCR-ABL с помощью ингибиторов тирозинкиназ. Более ранние исследования показали, что эти стволовые клетки ХМЛ были переведены в спящий режим (неподвижное состояние), и поскольку механизмы воздействия ИТК направлены на клеточное деление, эти клетки были устойчивы к Иматинибу.
Для дальнейшего понимания этих процессов, команда исследователей выделила постоянные стволовые клетки ХМЛ, которые не несли устойчивой мутации к ИТК. Они были выращены в течение 12 дней в лаборатории при воздействии чрезвычайно высоких доз Дазатиниба, которые не могут быть достигнуты в человеческом организме. Команда исследователей заметила, что эти клетки смогли остаться в живых в "задержке роста" даже в такой среде. Таким образом, выживание этих стволовых клеток, кажется, не зависит от известных механизмов устойчивости ХМЛ и от активности BCR-ABL-киназы. Должны быть другие механизмы выживания, которые не полностью до сих пор поняты.
В своей презентации доктор Холиоук представила в общих чертах расширенное понимания исследователей относительно различия нормальных стволовых клеток и стволовых клеток ХМЛ. Это понимание необходимо для разработки возможных стратегий лечения, основанного на этих различиях. Некоторые научные исследования в настоящее время направлены на то, чтобы идентифицировать и разработать подходы, заставляющие «спящие лейкозные стволовые клетки переводить в состояние деления» для того, чтобы они могли бы быть уничтожены существующими ИТК. Доктор Холиоук выдвинула на первый план транскрипционный фактор FOXO, который играет главную роль в задержке клеточного цикла и гибели клеток.
Интерферон- альфа показал, что может также вызывать противостатический (заставлять делиться) и апоптотические эффекты на ХМЛ клетки. Дальнейшие исследования связаны, например, с Wnt, CXCR4, JAK2, Гистоном, PP2A, SMO или Аутофагией. Некоторые из них уже оценены в ранних испытаниях ХМЛ в комбинации с Гливеком, а некоторые находятся все еще на стадии лабораторного исследования. Примеры веществ, которые исследуются – Hydroxychloroquine (клинические исследования CHOICES), ингибитор SMO BMS-833923, Zileuton (лекарство от астмы, с 5 липооксигеназами, предназначенное для PP2A) или ингибиторы HDAC (например, LBH589 или LA0824).

Обсуждение
Есть много захватывающих подходов, которые могут помочь нам в исцелении ХМЛ.
"Остановка терапии" могла бы быть жизнеспособным подходом для тех, которые достигают очень низкого уровня остаточной болезни. Исследователи пытаются выявить факторы, которые могли бы сказать нам, какие пациенты с меньшей вероятностью вновь вернуться к рецидиву после остановки лечения. Учитывая, что все больше и больше пациентов с ХМЛ лечатся Дазатинибом или Нилотинибом после установления диагноза ХМЛ, и как следствие, получают более глубокие молекулярные ответы, то эта группа пациентов, прекращающая все виды лечения, может вырасти в ближайшее будущее.
Однако, прекращение лечения ХМЛ не должно быть вне рамок испытаний, учитывая, что рецидивы, как отмечалось, наступали очень быстро. Другая публикация в EHA этого года указывала на то, что время с момента наступления рецидива до начала эффективной терапии, имеет значительное влияние на дальнейший ответ на лечение ИТК. Ежемесячные исследования ПЦР в хорошей лаборатории под контролем экспертов в области ХМЛ, похоже, являются основой для приостановки лечения. Новые европейские исследования, которые оценят останавливающиеся методы лечения, например, немецкое исследование CML-5 и европейское исследование EuroSKI , в настоящее время начинают исследовать ХМЛ группы.
Уничтожение остаточных стволовых клеток, однако, похоже, является самым важным на пути к излечению, поскольку это служило бы дополнением к лечению ингибиторами тирозинкиназ с "вырубанием топором корней ХМЛ". Исследователи активно работают над превращением ХМЛ из хронической болезни в болезнь прошлого. Однако практически, многие достижения могут великолепно звучать в теории, но оказываются недейственными или невыносимыми, когда применяются в человеческом теле. Для сегодняшних пациентов это создает надежды, но все еще не методы лечения.
В этом смысле, как отметил доктор Рости на майской Конференции в Амстердаме "Новые горизонты 2011" лучший способ приостановить лечение ХМЛ в некоторый момент в будущем состоит в том, чтобы строго соблюдать эффективное лечение ХМЛ сегодня. Время работает на тех пациентов, которые соблюдают правила лечения ХМЛ и вероятно через несколько лет, пациенты получат клинические способы, позволяющие стереть из своих организмов ХМЛ навсегда.
Материал подготовлен Я. Гейсслером и С. Куликовым
21 июня 2011 года

Международная ASH-конференция гематологов в Сан-Диего, США, декабрь 2011
Материал скопирован с сайта http://sodeystvie-cml.ru/ с разрешения правообладателей. Спасибо им большое за их труд!

По традиции, первый день Международного Конгресса Гематологов ASH начинается с образовательных сессий, которые знакомят гематологов с общей картиной по конкретным заболеваниям, включая их биологию, стандарты оказания медицинской помощи, текущие терапевтические меры, результаты недавних клинических исследований и перспективы. В этом году профессор Neil Shah (США), Andreas Hochhaus (Германия) и Junia Melo (Великобритания) представили состояние дел по лечению и оказанию помощи при ХМЛ.



Профессор Neil Shah, США:
«Оптимальный ответ на первую линию лечения и варианты лечения для пациентов, резистентных к первой линии терапии ХМЛ».
Значительный успех для большинства пациентов: Neil Shah начал свой доклад с озвучивания 8-летних результатов исследования IRIS, согласно которым только 7 % пациентов с ХМЛ, которые находились на лечении Иматинибом в качестве терапии первой линии, умерли в течение этих лет. Серьезные побочные эффекты встречались достаточно редко и уменьшались в течение первых 2 лет. Однако, около 37 % пациентов взятых в исследование, нуждались в альтернативных методах лечения ХМЛ по причине отсутствия ответа, резистентности или непереносимости с последующим прогрессированием болезни, главным образом, в первые 3-4 года лечения.


Этапы лечения: Neil Shah остановился на рекомендациях в лечении ХМЛ (ELN), отражающих основные этапы в условиях неудачи терапии или субоптимального ответа. Неудача в достижении оптимального ответа в хронической фазе в первые 18 месяцев, означает, что вероятность 5-ти летней выживаемости после постановки диагноза снижается с 96% до 74%. Было показано, что снижение bcr-abl ниже 10% в первые 3 месяца лечения, может ассоциироваться с благоприятным прогнозом.

Улучшение ответов: Французское исследование (SPIRIT) показало улучшение ответов при добавлении пег-интерферона, в то время как, немецкое исследование (CML-IV)не продемонстрировало преимущества при добавлении стандартного (не пег-интерферона). Что касается второго поколения лекарственных препаратов (Нилотиниб и Дазатиниб) в качестве первой линии лечения ХМЛ, то было ясно показано, что уровни прогрессирования в продвинутые стадии болезни при одинаковой переносимости были значительно ниже на Нилотинибе и Дазатинибе.

Новые Ингибиторы тирозинкиназ работают лучше, чем Иматиниб? Этот вопрос все еще остается без ответа. С одной стороны эффективность их явно выше, но побочные эффекты (удлиненный QT, артериальные проблемы на Нилотинибе так же, как легочная гипертензия на Дазатинибе ), а также экономические аспекты (оба препарата более дорогие по сравнению с Иматинибом) требуют дальнейшей оценки.

Второе поколение лекарств более дорогостоящее. Однако, они показывают возможность снижения финансовых затрат, так как снижают риск прогрессирования болезни в дорогостоящую фазу бластного криза, снижения стоимости диагностики благодаря быстрому достижению цитогенетических ответов и более высокого потенциала для прекращения лечения в полном молекулярном ответе. Но, способствуют ли более скорые ответы на терапию лучшей выживаемости, и приводит ли терапия Дазатинибом/Нилотинибом в качестве первой линии к лучшим результатам? - это еще предстоит изучать. Чтобы прояснить эти вопросы, планируются следующие исследования:

 • Более раннее включение пациентов с >10% BCR-ABL после 3 месяцев терапии на препараты второго поколения.
 • Начальная сравнительная терапия с помощью Дазатиниба/Нилотиниба.
 • Прекращение терапии ИТК для пациентов с Полным Молекулярным Ответом.

В заключении отмечалось, что в последующие 10 лет мы, возможно, станем свидетелями развития новых стратегий лечения ХМЛ, что потребует участия пациентов в клинических исследованиях.


Andreas Hochhaus (Германия)
«Управление ХМЛ как хроническим заболеванием»:
Andreas Hochhaus отметил значительный прогресс в терапии ХМЛ. К 2050 году 250 тысяч европейцев с ХМЛ будут жить полноценной жизнью благодаря качественной терапии. Основные модели хронической фазы, фаз акселерации и бластного криза могут быть преодолены с помощью линейной модели развития заболевания. Для понимания того, как это работает, он представил недавние научные изыскания по влиянию различных типов хромосомных изменений на выживаемость при ХМЛ.

Последующая диагностика: Andreas Hochhaus отметил, что цитогенетические исследования костного мозга следую делать только до достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО), а ПЦР – каждые 3-6 месяцев после достижения ПЦО. Мутационный статус необходим в случае, если нет оптимального ответа на Иматинибе, а также при увеличении bcr-abl >5 при условии, если большой молекулярный ответ (0,1%), был потерян.


Отрицательные действия ИТК:
 • Цитопении, обусловленные BCR-ABL/KIT/SRC ингибированием на всех ИТК;
 • нарушения в имунной системе, вызванные ингибированием BCR-ABL/SRC при применении всех ИТК, особенно Дазатиниба;
 • задержка жидкости (отеки), обусловленные ингибированием PDGFR и SRC - киназ, особенно при применении Иматиниба и Дазатиниба;
 • расстройства сердечной функции и кожные изменения, вызванные ингибированием KIT;
 • гипофосфатемия и воздействия на костную ткань, связанные с механизмами ремоделирования костной ткани, роста костей;
 • уровень глюкозы, воздействие на который наблюдается при затрагивании KIT и PDGFR при применении Нилотиниба (повышение уровня глюкозы), что может быть важным для пациентов, страдающих диабетом;
 • диарея.
Трансплантация при ХМЛ. Andreas Hochhaus сообщил, что в настоящее время при лечении ХМЛ доля трансплантаций составляет около 3%, что связано с успехом текущей терапии ИТК. Тем не менее, он подчеркнул, что в случаях высокого прогностического риска течения болезни, трансплантация больному выполняется на слишком поздних сроках. Он также отметил, что в странах с низким бюджетным доходом, затраты на трансплантацию могут быть ниже, чем пожизненная терапия ИТК.
Соблюдение режима приема препаратов. Несколько факторов объяснения несоблюдения режима терапии. Andreas Hochhaus остановился на результатах, полученных CML Advocates Network (Сет Защитников ХМЛ), проводивших свое собственное исследование в странах, где проживает около одной пятой части больных ХМЛ. Многие пациенты признались, что пропускают прием препарата. 7 из 8-ми опрошенных пациентов отметили свою забывчивость в качестве причины этого нарушения. Что касается понимания этого факта, он подчеркнул, что пациенты не хотят ощущать себя больными ХМЛ каждый день.


Беременность: В докладе была представлена информация о 180 случаях беременности у женщин на Иматинибе. 63 из них родили здоровых детей, 35 предпочли прерывание беременности; в 12-ти случаях обнаружены отклонения в развитии плода; 18 беременностей закончились самопроизвольным выкидышем. Из 60-ти случаев беременности, когда отцы страдали ХМЛ, сведений о проблемах при зачатии, вынашивании ребенка, родах или о врожденных аномалиях, не отмечено, за исключением одной семьи, где у обоих сыновей были подобные аномалии. Для женщин, желающих забеременеть, необходимым условием является наличие большого молекулярного ответа (БМО) в течение 24 месяцев до момента зачатия. При беременности мониторинг течения болезни должен проводиться с помощью ПЦР исследования. Возможна отмена терапии на период беременности при сохранении БМО. Интерферон-альфа может назначаться во 2-м триместре беременности в случае возникновения осложнений. Грудное вскармливание не рекомендуется.


Информированность Пациентов. Andreas Hochhaus подчеркнул, что сообщества пациентских организаций ХМЛ является выдающимся примером информирования больных, чего не было ранее с другими видами рака. Пациентские организации стали надежными партнерами врачей, а также защитниками интересов больных в получении доступа к современной диагностике и лечению.


Управление ХМЛ. Перспективы. Andreas Hochhaus предположил, что в будущем лечения ХМЛ будет проходить 3 этапа:
 • терапия с наиболее активными BCR-ABL ингибиторами или комбинации их до глубокого молекулярного ответа - достигается в течение первых 2-х лет,
 • фаза подтверждения молекулярного ответа в течение последующих 2-х лет - терапия, направленная на минимальную остаточную болезнь.
 • возможное прекращение терапии ИТК как с добавлением, так и без добавления альфа-интерферонов.


Junia V. Melo (Hammersmith Hospital, Великобритания)

"Минимальный уровень остаточной болезни и прерывание лечения. Можем ли мы достичь излечения?"

В своем докладе Junia V. Melo остановилась на «правильно работающем лечении», когда пациенты с ХМЛ находятся под контролем в течение всего периодп лечения, что является лишь частичным успехом.

Причины:

 • хроническая токсичность, влияющая на качество жизни,
 • позднее проявление токсичности от длительной терапии,
 • цена лечения,
 • наличие «спящей» минимальной остаточной болезни.

Качество жизни: Обращаясь к итальянским исследованиям качества жизни, Junia V. Melo отметила, что пациенты с ХМЛ страдали (в порядке увеличения частоты проявлений побочных эффектов) от усталости, мышечных спазмов, болей в скелетных мышцах, отеков, кожных высыпаний, головной боли, дискомфорта в кишечнике и тошноты.

Эффективность затрат: Финансовая цена вопроса «правильно работающего лечения» продолжает исследоваться – французское исследование с остановкой терапии позволило сэкономить на лекарственных препаратах 4 млн.евро на одних только участниках исследования.

Действительно ли пересадка костного мозга может полностью излечивать от ХМЛ? Относительно аллогенной трансплантации, Junia V. Melo заметила, что фактически хронический РТПХ является слишком большой ценой и у одной трети пациентов после трансплантации сохранялся низкий уровень bcr-abl.


Могут ли ИТК излечить? Junia V. Melo рассказала о результатах французских исследований «STIM», где 59% пациентов, находившиеся на Иматинибе, потеряли полный молекулярный ответ в течении 18 месяцев. А в другой группе - остановили исследование, когда 36% из них потеряли молекулярный ответ на 2-м поколении ИТК. Рецидивы, казалось, связанны с недостаточной продолжительностью терапии до прекращения, а также несовершенством оценки рисков по прогностической шкале Сокала. Кроме этого, недавние исследования показали, что почти у всех пациентов, у которых имелось отсутствие BCR-ABL при молекулярном исследовании крови, при более детальном и тонком исследовании – такие триплеты обнаруживались.


Junia V. Melo представила схематическую модель, показывающую динамику снижения опухолевых клеток при ХМЛ, в соответствии с которой, ответ на терапию ИТК может быть разделен на 3 этапа.
Первый этап – это быстрое снижение уровня пролиферирующих клеток.
Второй этап – медленное снижение количества опухолевых клеток-предшественников.
Третий этап – еще более медленное истощение остаточных стволовых клеток. Теоретически, истощение стволовых клеток при ХМЛ возможно при многолетней терапии ИТК, однако заболевание является достаточно неоднородным, и вариабельность сохранения ремиссии может быть обусловлена именно разными характеристиками опухолевого клона у разных больных. Атака на стволовые клетки: 4 стратегии разработаны для исследователей новых лекарственных препаратов:
 • ингибирование самообновления стволовых клеток;
 • возврат из состояния покоя стволовых клеток, для того чтобы сделать их восприимчивыми к терапии ИТК;
 • индукция специализации стволовых клеток с целью сделать их функциональными;  • индукция запрограммированной клеточной смерти стволовых клеток.

Таким образом, Junia V. Melo сделала вывод, что прекращение терапии ИТК может рассматриваться только у небольшого количества больных ХМЛ. Остается неясным, каким по длительности должен быть полной молекулярной ответ, чтобы остановить прием ИТК. Для всех остальных пациентов будут актуальны разработка новых лекарств или иммунологические подходы в лечении для выборочного воздействия на лейкозные стволовые клетки. Также актуальными являются разработка и применение новых диагностических способов по мониторингу эффективности методов лечения.

Ян Гейслер, Гиора Шарф.

Сан-Диего, 13 декабря 2011

www.cmladvocates.net

Архив новостей


Просмотреть…


Made by Freestiler01@gmail.com

11.05.2012готкрылась международная конференция в Мюнхене: "ХМЛ горизонты 2012: учимся, делимся опытом, растем"
86 пациентов из 48 стран, представляющих 4 континента принимают участие в этом форуме!
От России принимают участие Наталья Уфимцева, Станислав Куликов, Екатерина Юрьевна Челышева и Ваш покорный слуга.
Виктор Писаренко и Иван Зеленский, - представляют Украину. Также в работе форума принимают участие 2 представительницы Казахстана.
Подробности - http://sodeystvie-cml.ru/forum/index.ph

И я там был, мёд-пиво пил.
Обязательно напишу отчёт на форуме о этой замечательной конференции!!! С фотографиями!

В мае с 11-13 числа в Мюнхене (Германия) состоялась конференция «CML Горизонты 2012». Конференция имела большой успех, 86 пациентов и адвокатов защищающих права пациентов из 48 стран мира участвовали в этой встрече.
Это встреча дала возможность обменяться опытом борьбы за права людей страдающих от ХМЛ с представителями организаций отстаивающих права пациентов ХМЛ с других стран. Встреча дала всем новые силы и вдохновение для успешной борьбы за наши права.
Также, на конференции была возможность прослушать лекции о новых и передовых методах диагностики и лечения ХМЛ. Были очень интересные доклады врачей и лаборантов с лучших европейских и мировых клиник которые занимаются проблемами ХМЛ. Были обозначены основные критерии успешного лечения этого тяжёлого заболевания.

1.Своевременная диагностика заболевания.
2.Качественные лабораторные анализы ,которые дают возможность назначить адекватную терапию соответствующую течению заболевания.
3.Постоянный мониторинг состояния пациента. Путем проведения необходимых лабораторных исследований в строго определённые строки.
4. Строгое соблюдение, самим пациентом, рекомендаций врача гематолога.
5.Положительный настрой пациента на выздоровление ,и успешное преодоление побочных действий от терапии.
Много внимания на конференции было уделено возможности прекращения терапии при достижении полного молекулярного ответа на протяжении нескольких лет!
Видиоматериалы конференции можно посмотреть здесь http://www.cmladvocates.net/index.php?o … amp;id=180

ХМЛ конференция 2012: учимся, делимся опытом, растем.

Материал скопирован с сайта http://sodeystvie-cml.ru/ с разрешения правообладателей. Спасибо им большое за их труд!

11-13 мая 2012, Мюнхен, Германия

Международная ХМЛ Конференция 2012, которая проходила в Мюнхене с 11 по 13 мая, имела огромный успех. 86 представителей пациентских организаций, представляющих пациентов с лейкемией из 48 стран (4 континента) приняли участие в этом глобальном форуме защитников пациентов. Конференция помогла делегатам обобщить возможности по защите прав и поддержке пациентов, услышать новейшие успехи в управлении ХМЛ, поделиться мыслями и успешным опытом в работе и начать построение альянсов с другими странами.

"ХМЛ Горизонты 2012" - это независимая, управляемая сообществом и спонсируемая несколькими спонсорами конференция, которая организована Сетью Защитников Пациентов с ХМЛ (the CML Advocates Network )и Фондом Защитников Больного Лейкемией (the Leukemia Patient Advocates Foundation).
Эта конференция является продолжением серии конференций "Новые горизонты", проводимых с 2002 по 2011 гг.

Конференцию открыли Jan Geissler и Giora Sharf приветственным обращением к делегатам от имени Сети Защитников пациентов с ХМЛ и Фонда Защитников Больного Лейкемией.

В первый день работы Форума обсуждались темы:

«Преодоление барьеров на пути к качественному лечению».

С докладами по этой проблеме выступали:
- Pat Garcia Gonzalez, США, которая рассказала о том, как решалась проблема доступа к диагностике и мониторингу лечения пациентов с ХМЛ в Эфиопии.

- Merula Sreagall из Бразилии выступила с презентацией о проблемах доступа пациентов с онкогематологическими заболеваниями к клиническим исследованиям в Латинской Америке. Были показаны пути решения проблемы участия и доступа пациентов к клиническим испытаниям новых препаратов. Было отмечено, что в Латинской Америки замедлился рост клинических исследований, тогда как в Азии (Южная Корея, Индия и других странах региона), напротив, наметилась тенденция к увеличению числа клинических исследований в последние два года.

- Mei Ching Ong, Малазия выступил с темой: «Доступ к лечению в Азии». В этом регионе пациенты лечатся дженериками, что влечет за собой такие проблемы, как побочные эффекты и низкая эффективность лечения.

«Управление побочными эффектами и лекарственное взаимодействие»

В докладе «Дополнительные лекарственные препараты и взаимодействие лекарств друг с другом», представленном Jutta Hubner из Франкфурта, Германия, была предпринята попытка проследить, как влияют антиоксиданты, витамины и другие растительные субстанции на ИТК и мутантные гены.

Во второй день конференции состоялся так называемый "экспертный рынок", когда выступающие делали доклады и обсуждали со слушателями возникающие вопросы. Каждый докладчик выступал со своей темой несколько раз, поскольку доклад проходил в мини группах по шести секциям. Темы докладов и выступающие:

1. Проблемы соблюдения приема препаратов при ХМЛ / Lina Eliasson, Лондон, Великобритания;
2. Взаимодействие лекарственных препаратов друг с другом/ Yair Bar David, Израиль
3. Разрешение проблемы рака в семье/Christiane Viereck, Германия
4. Беременность при ХМЛ - регистр беременных/Екатерина Челышева, ГНЦ Москва, Россия
5. Образовательные программы для пациентов с ХМЛ/Erik Aerts, Цюрих, Швейцария
6. Разные подходы по сбору средств/Merula Steagall, Бразилия.

Также были очень интересные доклады по:
1. Мониторингу лечения ХМЛ: успехи и неудачи, Andreas Hochhaus , Германия
2. Мониторингу технологий (Цитогенетический, ПЦР-метод, тесты на мутации и ПЦР стандартизация). Доклад делала Susanne Schnittger, Германия.
Мне показалось очень важным то, что до сих пор нет стандартизации глубины молекулярного ответа. В некоторых странах пациенты с полным молекулярным ответом оказывались по сути Ph-положительными, поскольку по более точному ПЦР- методу у них оставались значительные следы мутантного гена и, следовательно, участие таких пациентов в программе по прекращению терапии гливеком (Stop- gleevec) рискованно.
3. Мониторинг ХМЛ в развивающихся странах Jorge Cortes, США.

Одной из проблем развивающихся и беднейших стран мира - отсутствие обученного персонала, которые могли бы хотя бы диагностировать ХМЛ. Например, в Эфиопии, после внедрения аппаратов для определения Ph-хромосомы и ПЦР-исследований, пришлось очень много времени потратить на обучение персонала работать на этих аппаратах. И конечно, отсутствие финансирования на лекарственное обеспечение также является проблемой.

После обеда с 15.30 до 17.00 было продолжение "экспертного рынка" также по 6 секциям:
1. Обучение детей и родителей/Bahija Gouimi, Марокко
2. Как улучшить информированность пациентов/Marie-Christiane Eckle,Германия
3. Строительство союзов по лекарственному обеспечению/Anthony Wong, Гонг Конг.
4.Как организовать и управлять группами местной поддержки/Mercedes Arteaga, Аргентина
5. Преодоление барьеров в диагностике и кампания "Какой у меня ПЦР"/Rod Padua, Филиппины
6. Осведомленность населения о редких заболеваниях через СМИ /Dorica Dan, Румыния

Третий день был посвящен теме исследований и перспектив лечения ХМЛ.

Доктор Andreas Hochhaus, Германия в своем докладе «Новые лекарственные препараты – приближают ли они к излечению?» отметил, что эффективность лечения гливеком определяется уровнем экспрессии триплета bcr-abl. Также было отмечена эффективность интерферонов-альфа, которые активируют спящие стволовые лейкозные клетки и делают их более чувствительными к гливеку.

Доктор Andreas Hochhaus привел сравнительные данные по эффективности дазатиниба и нилотиниба в сравнении с гливеком. Были представлены данные по понатинибу и другим препаратам.

Концепции к излечению:

- оптимизация терапии ИТК (комбинирование ИТК с интерфероном, оптимизация дозировок);

- широко внедрять новые препараты, в том числе, способные преодолевать мутации T315I

- усовершенствовать чувствительность метода определения молекулярного ответа

- увеличить соотношение пациентов с полными молекулярными ответами;

- проводить исследования по прекращению приема ИТК после длительного полного молекулярного ответа.

Доктор Delphine Rea, Франция представила презентацию «Когда мы сможем безопасно остановить лечение? Опыт эксперимента «Стоп-гливек»

Она отметила, что прекращение терапии ИТК без рецидива в течение короткого времени возможно. Необходимо иметь глубокий и длительный молекулярный ответ прежде, чем начать, под контролем врача, прекращение терапии. Риск рецидива болезни остается.

Пациенты, которые успешно прекратили прием ИТК, не могут считаться полностью излеченными и им необходимо постоянно проводить молекулярный и цитогенетический мониторинг. Она также отметила, что вскоре в Европе стартует новый эксперимент отмены ИТК, который назван EUROSKI.

В последний день конференции были подведены итоги Международного Дня Понимания ХМЛ.

Опытом проведения акций в этот Международный День (22 сентября) поделились Tara Williams из Ланс Армстронг Фаундейшн (США) и Stephane Daban из LMC France/Франция.

Также для желающих и тех, кто еще остался на конференции, была организована экскурсия в

Лабораторию диагностики лейкемии в Мюнхене.

Конференция была проведена на высочайшем уровне и дала возможность встретить старых и новых друзей по всему миру.

Спонсоры конференции, без поддержки которых она была бы невозможна:

Novartis Oncology (Платиновый спонсор)
Bristol-Myers Squibb (Золотой спонсор)
Pfizer Oncology (Золотой спонсор)
Ariad (Серебряный спонсор)
The Leukemia & Lymphoma Society (Бронзовый спонсор)
International CML Foundation (Дополнительный спонсор)
Lance Armstrong Foundation (Дополнительный спонсор)


Материал подготовил руководитель филиала АНО ОПБОЗ «Содействие» по Приволжскому ФО Куликов Станислав

Ежегодная Международная Конференция Американского Гематологического Общества

ASH-2012.
Материал скопирован с сайта http://sodeystvie-cml.ru/ с разрешения правообладателей. Спасибо им большое за их труд!


На 54-ой ежегодной конференции Американского Гематологического общества (ASH-2012), которая прошла в декабре были представлены 159 результатов клинических исследований по теме ХМЛ: 36 - устно и 123 были показаны на плакатах. Мы сделали выборку тем таким образом, чтобы подчеркнуть наиболее важные новости: обновленные данные о новых лекарственных препаратах для лечения ХМЛ, о новом рубеже достижения молекулярного ответа менее 10% BCR-ABL к 3 месяцам терапии, о «глубокой молекулярной ремиссии» как предпосылке для возможного прекращения терапии, а также об исследованиях по комбинированной терапии интерферонами.

Сложившиеся и новые методы лечения ХМЛ.

Всего несколько лет назад выбор терапии ХМЛ в хронической фазе был относительно ясен: это одобренный для лечения ХМЛ в 2001/2002 гг Иматиниб, если не было показания к трансплантации. В 2006 году был одобрен Дазатиниб в случае неудачной терапии Иматинибом, в 2007 году пришел Нилотиниб. В 2010 году оба лекарственных препарата были также рекомендованы и одобрены в качестве препаратов первой линии терапии ХМЛ. После их применения в течение 7-8 лет, все три препарата становятся «сложившимися» и известными методами лечения. Понатиниб и Бозутиниб только что одобрены в США в качестве препаратов второй и третьей линий терапии. Участники Конференции были удивлены презентацией исследований по Радотинибу (IY5511), - другого тирозинкиназного ингибитора для лечения ХМЛ от Il-Yang Pharma (Корея). В 2016 году составной патент на иматиниб закончится в Западной Европе и других регионах и дженериковые производители уже на рынке.

Много исследований в настоящее время в стадии подготовки или реализации, например, на темы улучшения субоптимального ответа на терапию, предполагаемого терапевтического успеха, окончания терапии в случае хорошего ответа и на лучшее понимание того, как справиться с остаточными стволовыми ХМЛ клетками. Многие эксперты в области ХМЛ были на ASH-конференции с целью представить новые результаты исследований, обсудить в публичных дискуссиях методы лечения.

На ASH-конференции 2012 года были представлены обновленные данные по лекарственным препаратам: Дазатинибу (обзор№1675 Исследование DASISION); Нилотинибу (ENESTnd, презентация №167, плакат № 1676) и Бозутинибу (BELA, презентация № 69, плакаты №№ 3779, 785, 2793, 2798), которые следуют девизу: «отсутствие плохих новостей является хорошей новостью», демонстрируя отличные показатели ответов на терапию и мало неприятных неожиданностей. Второе поколение лекарственных препаратов продолжают демонстрировать свое преимущество над Иматинибом: процент пациентов, которые достигли уровня большого молекулярного ответа (BCR-ABL <0.1%), молекулярного ответа lg4(<0.01%) или молекулярного ответа lg4.5(<0.0032%) значительно выше на более новых препаратах. По Нилотинибу профессор Andreas Hochhaus представил данные за 4 года по ENESTnd исследованию, в котором принимали участие 846 вновь диагностированных пациентов с ХМЛ из 35 стран мира. После 4-х лет, 56% пациентов, принимающих Нилотиниб 2 раза по 400 мг, достигли молекулярного ответа lg4(<0.01%), тогда как на Иматинибе – 32%. Успех Нилотиниба в сравнении с Иматинибом по достижению ответа на терапию увеличился на 4 году в сравнении с годом первым (от 14% к 24%). В исследованиях DASISION по Дазатинибу за 3 года 35% пациентов на Дазатинибе и 22% на Иматинибе достигли ответа lg4(<0.01%). Если мы смотрим только на выживаемость, то для всех пациентов, которые имеют ответ ниже 10% по BCR-ABL-маркеру после 3 месяцев терапии и которые затем достигают хорошей молекулярной ремиссии, выживаемость остается близкой к нормальной популяции в долгосрочной перспективе независимо от того достигли ли они ремиссии на Иматинибе, Нилотинибе или Дазатинибе. В течение 4 лет только 4 из 281 пациентов с ХМЛ умерли, находясь на лечении Нилотинибом и 13 из 283 пациентов умерли, находясь на терапии Иматинибом. К сожалению, пациенты, которые не достигают рубежа молекулярного ответа в 10%, развивают резистентность или непереносимость препаратов.
Даже на таких сильнейших препаратах, как Понатиниб, уровни выживаемости в стадии бластного криза все еще огорчают (ASH-презентация № 915). Вот почему внимание экспертов направлено на предотвращение прогрессирования ХМЛ до этой стадии.

Уровни прогрессирования на Дазатинибе, Нилотинибе и Бозутинибе значительно ниже, чем на Иматинибе, с помощью препаратов второго поколения, «защищающими» примерно 3% пациентов с ХМЛ от прогрессирования заболевания на ранних стадиях после постановки диагноза (1.8% пациентов на Нилотинибе и 4.2% на Дазатинибе прогрессировали к стадиям акселерации и бластного криза). Таким образом, эксперты советуют использовать препараты второго поколения терапии ХМЛ, такие как Нилотиниб или Дазатиниб в качестве препаратов первой линии терапии после постановки диагноза почти во всех случаях и переключаться на них как можно раньше в случае «тревожных сигналов прогрессии», таких как, например, отсутствие оптимального ответа на терапию после 3 месяцев лечения. Данные, представленные на конференции, снова продемонстрировали важность наличия препаратов ИТК в руках экспертов в области ХМЛ, которые знакомы с недавними исследовательскими данными, знают и способны распознать тревожные сигналы и факторы риска.

Выбор между Нилотинибом и Дазатинибом (или даже Иматинибом) в качестве терапии первой линии все меньше зависит от статистической эффективности препарата, ( которая почти одинакова у Дазатиниба и Нилотиниба), а более от индивидуальных факторов каждого пациента. David Marin напомнил аудитории конференции, что является «за» и «против» одобренных препаратов: Иматиниб – более дешевый, хорошо известен более 10 лет и принимается в один ежедневный прием, но пациенты отвечают на него медленнее, чем на все его последующие «преемники».

Нилотиниб сильнее и переносится немного лучше, чем Иматиниб, но требует особого внимания, когда назначается пациентам с диабетом (ASH обзор 3756) или пациентам с несколькими параллельными сердечно-сосудистыми рисками (курение, высокое кровяное давление, избыточный вес, нарушение обмена веществ). Некоторые пациенты также испытывают трудность с соблюдением приема Нилотиниба, который необходимо принимать два раза в день за 3 часа до еды перед приемом. Напротив, Дазатиниб, не зависит от времени приема пищи и, являясь потенциально самым сильнодействующим одобренным препаратом, является также препаратом выбора для продвинутых стадий ХМЛ. Однако он приводит к накоплению жидкости между легкими и ребрами (плевральный выпот ASH-конференция плакат № 3770) и возможно также повышает кровяное давление в легочных артериях.
Бозутиниб, который недавно одобрен в США, но еще не в Европе, также является высокоэффективным препаратом, однако вызывает диарею у многих пациентов в начале лечения, которую можно контролировать лекарствами.

Многие пациенты с ХМЛ находятся в возрастной группе, которая склона иметь дополнительные сопутствующие заболевания. Выбор лечения нуждается в отражении индивидуальной ситуации пациента, не только опираясь на то, что у него или ее ХМЛ.

Опытный врач должен рассмотреть разные варианты лечения в зависимости от того, какие вторичные болезни, кроме ХМЛ есть у пациента, а также учитывать его индивидуальные психологические особенности.

Далее, ни один из упомянутых выше лекарственных препаратов не эффективен в присутствии мутации T315I. Доктор Neil Shan представил на симпозиуме по ХМЛ данные, что около 2 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе имеют мутацию T315I при лечении Иматинибом и намного больший процент пациентов – на продвинутых фазах ХМЛ. Понатиниб, который был одобрен в США 14 декабря 2012 года для лечения ХМЛ как препарат второй линии терапии, является единственным способным преодолеть эту мутацию. Результаты 12-ти месячного исследования PACE, представленные на конференции ASH, показали, что из 449 пациентов, принимавших участие в исследовании после неудачного лечения на Нилотинибе и Дазатинибе, 34 % достигли молекулярного ответа менее 0, 1 %, 9 из 10 пациентов удерживали этот ответ. Общая выживаемость после 12 месяцев - 94%. Из 64 пациентов, которые демонстрировали множественно резистентную T315I мутацию, 70 % достигли хорошего цитогенетического ответа. Различные презентации и плакаты описывали показатели ответов на терапию и побочные эффекты на Понатинибе (презентации № 163, № 915, плакат № 3763). Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты на Понатинибе: сухость кожи, тромбоцитопения, боли в желудке, истощение, головные боли, боли в конечностях, тошнота и редко высокое кровяное давление, увеличение показателей ферментов печени. Вместе с одобрением FDA (Агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами, США) передало под мандат предупреждение об опасности относительно артериального тромбоза (у 11 % пациентов, главным образом с кардиоваскулярными проблемами), печеночной токсичности (41 % - увеличение липазы, связанное с лечением).
В случае, когда Понатиниб недоступен, Омацетаксин (ASH плакат № 2787), одобренный в октябре 2012 года FDA, мог бы быть препаратом выбора. Это ингибитор синтеза белка с умеренной активностью и умеренной продолжительностью ремиссии у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I.

Определение ключевых рубежей в терапии рака крайне важно для принятия медицинского решения. Рубежи достижения ответов на лечение помогают решить продолжать ли терапию данным препаратом или лучше изменить тактику лечения. С 2009 года эксперты Европейского сообщества LeukemiaNet (ELN) определили цели терапии ХМЛ на 3, 6, 12 и 18-ом месяцах после начала лечения. Год назад, однако, на основе клинических исследований 4-й фазы по ХМЛ немецкая группа исследователей в области ХМЛ предложила, чтобы достижение уровня BCR-ABL в 10 % после третьего месяца лечения стало отметкой в международных стандартах и явилось решающим прогностическим рубежом. Это было основной темой на конгрессе: 6 презентаций были посвящены так или иначе различным исследованиям по теме «ранние ответы на терапию».

Продолжение предыдущей страницы!

Эксперты были единодушны во мнении, что отсутствие 10%-ной отметки после трех месяцев терапии связано со значительно более низкой вероятностью достижения хорошего молекулярного ответа, даже если будет отрицательным ПЦР в дальнейшем. Это наблюдение относительно Иматиниба также распространяется на Дазатиниб (плакат № 1675) и Нилотиниб (плакат № 2797) в качестве препаратов первой линии лечения. Доктор Neelakantan также доказал, что 6-ти месячный рубеж в 1 % не имеет такой информативной прогностической ценности, тогда как падение ниже 10 % после 3-х месяцев остается решающим прогностическим фактором.

Австралийское исследование TIDEL показало, что даже с ранним, быстрым переходом от иматиниба к более сильным лекарственным препаратам, у некоторых пациентов уже было прогрессирование болезни до окончания третьего месяца терапии. Этот факт, похоже, поддерживает мнение о том, что необходимо начать терапию после установки диагноза ХМЛ сразу препаратами второго поколения (Нилотинибом и Дазатинибом), чтобы не дать ХМЛ какого-либо шанса на прогрессирование с самого начала лечения, а также, чтобы достичь безопасного большого молекулярного ответа(BCR-ABL <0.1%). Как только достигнут этот рубеж, независимо от препарата ИКТ, пациент попадает в «зону безопасности».

Однако остается неясным есть ли реальные преимущества быстрого переключения на другой вид терапии после неудачи достижения 10%-но рубежа после 3 месяцев лечения. У пациентов с медленным ответом, независимо от препарата, может быть более стойкая к терапии форма Хронического миелоидного лейкоза. Эта гипотеза еще требует доказательства. Однако, «плохой прогноз» довольно относителен. Согласно данным 4-х летнего исследования Нилотиниба ENESTnd по уровню выживаемости, она составила 97 % пациентов в группе «лучшего ответа» (<1%-BCR-ABL после 3-х месяцев терапии) и 87 % пациентов в группе с ответом более 10% BCR-ABL. Мы должны при этом помнить, что это теоретическая статистика и нам следует быть крайне осторожными в запугивании пациентов с ХМЛ с выраженным «плохим прогнозом». Плохой прогноз в ХМЛ сегодня фактически связан с уровнем общей выживаемости, все еще недостижимой для большинства других видов рака.

Важность «глубокой молекулярной ремиссии».

Еще одной важной темой на конференции была тема «глубокого молекулярного ответа». Спор вокруг исследований по прекращению терапии, которое требует, по меньшей мере, длительных и стабильных ремиссий молекулярный ответ lg 4 (BCR-ABL <0.01%) или lg 4.5 (BCR-ABL <0.0032%) был достаточно жарок на конференции. Дискуссия касалась и того, как расширить число участников этих исследований и вовлечь как можно больше пациентов.

На Конференции Доктор Tim Hughes представил результаты 2-х летних исследований ENEST (презентация № 694). В исследовании могли принять участие пациенты на Иматинибе при условии достижения полного цитогенетического ответа после 2-х лет терапии Иматинибом, но все еще не достигших молекулярного ответа менее 0.0032%. Половина участвующих в данном исследовании пациентов были переведены на терапию Нилотинибом в дозировке 400 мг два раза в сутки, тогда как другая половина продолжала лечение Иматинибом.

После двух лет на Нилотинибе в сравнении с Иматинибом примерно в два раза больше пациентов достигли глубокого молекулярного ответа в lg 4.5 (42.5 % против 20.8 % пациентов). Примечательно, что даже на Иматинибе каждый пятый пациент также имел этот вид положительной ремиссии. Для многих, кто перешел на Нилотиниб, однако, отмечалась более высокая вероятность достижения молекулярного ответа менее 0.0032 % в первый год: 29% среди пациентов на Нилотинибе в сравнении с 2 % на Иматинибе. 9 % пациентов на Нилотинибе прекратили терапию Нилотинибом из-за побочных эффектов. После 12 месяцев, однако, побочные эффекты на Нилотинибе также снизились и ко 2-му году и составили только 4 %.

Это могло означать, что переключение с Иматиниба на Нилотиниб или Дазатиниб в момент наличия хорошего, но не полного молекулярного ответа увеличивает скорость и вероятность достижения глубокого молекулярного ответа менее 0.0032%. Данный рубеж в lg 4.5 может быть необходимым условием для включения в исследования по прекращению терапии.

Во время неофициальных бесед выяснилось, что у экспертов в области ХМЛ были разные взгляды относительно того, что посоветовать пациентам, которые в настоящее время продолжают лечение Иматинибом: некоторые склонялись к мнению, что, чем ниже уровень ответа, тем лучше. Даже если следовать гипотезе, что пациенты с молекулярным ответом меньше 0.1 % достигают зоны безопасности и дальнейшее прогрессирование болезни мало вероятно, то пациенты были бы еще в более полной безопасности, достигнув более низких значений молекулярного ответа. Другие эксперты критически настроены по отношению к этому подходу.

Прекращать или не прекращать терапию?

Когда безопасно для пациентов с ХМЛ остановить лечение, не подвергая себя опасности? Этот вопрос задает себе все сообщество пациентов с ХМЛ с момента, когда появились данные французского исследования STOP IMatinib около двух лет назад. В том исследовании принимали участие 100 пациентов с ХМЛ, которые принимали Иматиниб. В течение шести последовательных исследования ПЦР за два года, ни один из участников исследования не имел признаков BCR-ABL в крови. Терапия Иматинибом была прекращена под строгим ежемесячным контролем ПЦР и возобновлялась, как только снова в крови был обнаружен BCR-ABL выше допустимого уровня. После 36 месяцев, 9 % пациентов сохраняли полную ремиссию, однако 61 %возобновили лечение. Большинство рецидивов происходило быстро, большинство в первые 7 месяцев после того как было прекращено лечение. Однако имели место также более поздние рецидивы на 19, 20 и 22 месяце. ПЦР рос часто стремительно в течение нескольких дней так, что ХМЛ возвращался с новой силой. Австралийское исследование CML8STOP, представленное на ASH-конференции, демонстрировало подобные результаты. Хорошей новостью этого исследования было то, что все пациенты с рецидивом снова ответили на лечение.

Эксперты ясно дали понять, что прекращение лечения вне клинического исследования абсолютно недопустимо: необходимое ежемесячное ПЦР исследование крови, доступ в лучшие сертифицированные ПЦР лаборатории и немедленное возобновление лечения при повышении уровня ПЦР является гарантией того, что пациенты не скатятся в стадию акселерации болезни.

Немецкая исследовательская группа недавно опубликовала в журнале «Кровь» предполагаемую математическую модель по предсказанию долгосрочных ответов на терапию и индивидуальных рисков после прекращения лечения, однако этот материал не был представлен на данной конференции.

Как много пациентов могут надеяться на молекулярный ответ в lg 4.5, чтобы в дальнейшем успешно остановить лечение без рецидива? Этот вопрос остается. Исследования, проведенные до настоящего момента во Франции, Японии, Кореи и Австралии показывают показатели рецидивов после прекращения лечения между 76 % (в Японии возобновляли терапию после однократного положительного результата ПЦР) и 39 % (STIM2, где лечение возобновляли после превышения молекулярного ответа выше 0.1%). В любом случае, только часть пациентов, достигнувших глубокого молекулярного ответа, могли прекратить терапию. Доктор Susan Branford подсчитала, основываясь на данных обо всех участниках всех клинических исследований в ее институте, что после 8 лет терапии Иматинибом только 14 % пациентов могут успешно прекратить терапию и 86 % пациентов не достигают подходящего молекулярного ответа и получают рецидив болезни после остановки терапии.

После 4-х летних исследований ENESTnd, 40 % пациентов на Нилотинибе достигли молекулярного ответа в lg 4.5, тогда как на Дазатинибе 35 % (DASISION). Если мы предполагаем, что этот вид молекулярной ремиссии должен сохраняться, по меньшей мере, в течение 2-х лет перед остановкой терапии, тогда каждый пятый пациент с ХМЛ на лечении Дазатинибом или Нилотинибом в качестве препаратов первой линии сможет успешно остановить терапию.

Что же, остановка терапии интересна лишь для меньшинства пациентов? С тех пор, как более сильные препараты Дазатиниб и Нилотиниб приводят к более глубоким молекулярным ответам, число кандидатов из рядов пациентов с ХМЛ на этих препаратах, кто мог бы прекратить терапию, могло бы быть большим. Доктор Delphine Reaиз Франции представила на конференции свое TKI STOP исследование препаратов второго поколения (презентация № 916). 39 пациентов с отрицательным ПЦР в течение 24 месяцев, три года на терапии ингибиторами тирозин киназ, перешедших на Нилотиниб и Дазатиниб, участвовали в этом небольшом исследовании. В течение первого года, очень чувствительный ПЦР тест проводился каждый месяц и со второго года – каждые 2-3 месяца. В отличие от первого STIM исследования, превышение рубежа ПЦР в 0.1 % был критерием возобновления терапии, а не повышение ПЦР на один логарифм, другими словами, критерии оценки рецидива были менее строгими. В этом исследовании 16 пациентов (41 %) потеряли хороший молекулярный ответ и вынуждены были вернуться к терапии ИТК. Рецидивы обычно происходили очень быстро (в среднем в течение 3-х месяцев), но в одном случае рецидив имел место после 25 месяцев.

Продолжение предыдущей страницы!

Интерферон?

Французское исследование (ASH обзор № 168), которое уже было представлено на предыдущих ASH-конференциях, показало, что комбинация Иматиниба с Интерфероном может вызывать боле быстрый и глубокий молекулярный ответ в сравнении с монотерапией Иматинибом.

Кроме того, многие годы известно, что Интерферон даже в низких дозировках может вызывать иммунный ответ против ХМЛ. Есть некоторые свидетельства того, что после сведения лейкемии к радикально минимальному уровню, интерферон стимулировал иммунную систему, которая могла держать под контролем остаточную лейкемию без дальнейшей поддерживающей терапии.

На конференции 2012 года, Центр Рака Андерсона представил 30 –ти летние данные по пациентам, кто в течение десятилетий получали лечение Интрефероном в виде монотерапии первой линии (презентация № 918). Только примерно 30 % этих пациентов все еще живы на сегодняшний день и 80 % выживших пациентов вынуждены были переключиться на ИТК или сделать трансплантации, поскольку потеряли на монотерапии Интерфероном ремиссию.

Тем не менее, очень интересно взглянуть на тех, кто остался в стабильном состоянии только на интерфероне. Данные этих 30 лет показали, что примерно 6 % пациентов остались в состоянии стабильного молекулярного ответа без какого-либо вида терапии после остановки лечения Интерфероном, хотя у них были незначительные уровни BCR-ABL. Авторы приписывают это длительное иммуноактивное преимущество Интерферону в борьбе с ХМЛ.

Французская исследовательская группа SPIRIT представила предварительные данные на ASH-конференции по комбинированию Нилотиниба с Пег-Интерфероном (презентация № 166). Целью этого исследования является выяснение влияния на ответ комбинированной терапии. Исследование оценивало побочные эффекты, ответы и качество жизни. К 12-му месяцу исследования 17 % пациентов достигли ответа (BCR-ABL <0.0032%), еще 34 % достигли ответа (<0.01%) и 24 % дошли до большого молекулярного ответа, т.е. 3 из 4 пациентов были в хорошей ремиссии после 12 месяцев терапии. Побочные эффекты включали 5 % анемия, 41 % тромбоцитопения, которые проявлялись чаще всего в первые 2-3 месяца. Кроме того, в первые три месяца отмечались изменения в метаболизме печени и уровнях липидов в сыворотке. Сейчас готовится французское исследование третьей фазы сравнения Нилотиниба с Нилотинибом+Интерферон. Немецкое подобное исследование регистрирует пациентов для участия в нескольких немецких центрах.

Как всегда, ASH-конференция этого года была очень интересной, особенно это касалось докладов и возможности неформального общения с экспертами до и после сессий.

21 декабря 2012 года

Jan Geissler, Leukämie-Online / CML Advocates Network

Giora Sharf, Israeli CML Patients Group / CML Advocates Network

По материалам сайта http://www.cmladvocates.net/

Материал подготовил руководитель филиала АНО ОПБОЗ «Содействие» по Приволжскому ФО Куликов Станислав

Ежегодно в США проходит: Международная Конференция Американского Гематологического Общества (ASH)

Всем рекомендую читать материалы по итогам этой конференции, ведь на это мероприятие приезжают делиться опытом все ведущие мировые гематологи! Все новинки в лечении гематологических болезней в целом и ХМЛ в частности представлены на этой конференции.

В этом году ежегодная конференция Американского общества гематологии - ASH 2013 проходила в Новом Орлеане.

Как и в прошлые годы, на конференции присутствовали наши друзья и коллеги Гиора Шарф и Ян Гейсслер, основатели Всемирной Сети Защитников пациентов с ХМЛ (CML Advocates Network ). С их любезного согласия, приводим адаптированный перевод обзора сессии ХМЛ с конференции ASH 2013.

Материал скопирован с форума ХМЛ-СТОП: http://cml-stop.ru/viewtopic.php?id=1029#p6290 с разрешения правообладателей. Спасибо им большое за их труд!

Образовательная Сессия ASH "глаза разбегаются, слишком богатый выбор"



В этом году «Образовательная сессии ХМЛ" на ежегодной конференции Американского общества гематологии (ASH) проходила под названием "Пересмотр/переосмысление накопленного опыта в лечении хронического миелолейкоза". Образовательные сессии ASH, как правило, дают широкий обзор последних достижений в понимании болезни, как это переходит в терапию по предотвращению прогрессирования заболевания и резистентности к лекарствам, а также исследовательские стратегии в долгосрочном контроле и лечении болезни. Если раньше всё сосредотачивалось на лечении в направлении увеличения выживаемости, то теперь, как показала эта образовательная сессия, – внимание переходит на выживаемость в общей популяции.

Сегодняшние усилия сосредоточены в лечении на достижение беспрепаратной ремиссии и качества жизни. Лекарства для всех, конечно, будет следующим большим достижением, но даже при том, что много препаратов проходят испытания в этом пространстве, для большинства пациентов лечение еще находится далеко за горизонтом.

Какие ИТК? Слишком богатый выбор
(Д-р Тим Хьюз)

Доктор Тим Хьюз из Австралии начал образовательную программу ХМЛ на ASH в этом году с обсуждения трех основных целей терапии ХМЛ сегодня:
1. Достижение нормальной продолжительности жизни (избегая прогрессирования ХМЛ и терапии -индуцированного повреждения органов),
2. Обеспечение нормального качество жизни (за счет минимизации токсичности препаратов)
3. Лечение по достижению беспрепаратной ремиссии (на основе устойчивой глубокой молекулярной реакции и иммунн- опосредованного подавления заболевания).
Достижимость первой цели, Доктор Хьюз связывал с наличием нескольких эффективных и безопасных передовых вариантов терапии, доступных сегодня для пациентов во многих странах. По сравнению с Иматинибом, все три утвержденные препараты второго поколения - Нилотиниб, Дазатиниб и Бозутиниб, продемонстрировал более быстрое реагирование, более глубокие ответы и значительно более низкие риски прогрессирования заболевания. В то же время, Иматиниб продемонстрировал самый безопасный профиль токсичности. 30% пациентов на Нилотинибе испытали сосудистые проблемы. На Дазатинибе, все большее число пациентов испытали плеврит, с появлением увеличивающейся тенденции с течением времени (7% пациентов в 1 год и дополнительно по 5% в каждой из следующих 2-4 лет) и четко связаной с возрастом. На Иматинибе, около 40% пациентов достигли глубокого молекулярного ответа, в то время как эти показатели оценивались в 60-80% для Нилотиниба и Дазатиниба, соответственно. Глубокий молекулярный ответ является необходимым условием для безопасной остановки терапии (приема ИТК), который был успешным у 40% пациентов.

В качестве рекомендации для вновь диагностированных пациентов, доктор Хьюз изложил индивидуальный подход: на момент постановки диагноза, пациенты должны быть оценены в соответствии с наличием одного или нескольких дополнительных заболеваний, индивидуального профиля риска ХМЛ (низкий, средний и высокий), и их индивидуального приоритета в возможности достижения беспрепаратной ремиссии (низкий, средний и высокий). Чтобы пациенты с низким риском и высоким приоритетом, быстрее могли достичь глубокой ремиссии, чтобы можно было приступить к лечению Стоп-технологиями, следует начинать со второго поколения ИТК. В то время как, все остальные могли бы начать с Иматиниба (как менее токсичного) и потенциально иметь следующий препарат второго поколения, в случае недостаточной эффективности. При выборе лекарств и мониторинге следует также учитывать и другие заболевания, например, сосудистые или плевральные.
Мутационный скрининг рассматривается как ключевой фактор, с точки зрения выбора лучшего ИТК, при провале предыдущего. Некоторые пациенты все равно ответить на другой препарат 2-го поколения. Понатиниб также рассматривается в качестве высокоэффективного, но его применение связано с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений для пациентов с высоким риском. Его рекомендуется использовать в минимально возможной дозе.

Новости о существующих Рекомендациях по Мониторингу: Практические Советы для Клинической Практики
(доктор Вивиан Оэлер)

Доктор Вивиан Оэлер из Центра Исследований рака Фреда Хатчинсона в Сиэтле, США, сделала обзор подходящих цитогенетических и молекулярных методик мониторинга ХМЛ, которые применяются в течение первых нескольких лет терапии, когда основное внимание уделяется борьбе с развитием болезни и с резистентностью к лекарству.
Согласно текущим рекомендациям Европейской Ассоциации по Лейкозу и NCCN, этапы лечения одинаковы для 1-ого и 2-ого поколения ИТК (ингибиторы тирозинкиназы), но ранний молекулярный ответ ниже 10 % BCR-ABL обеспечивает на 10-15% большую выживаемость без прогрессии. Тогда как худший ранний ответ на лечение может быть признаком более тяжелого течения болезни у конкретного пациента или отсутствия приверженности к терапии.
Как только БМО (большой молекулярный ответ) достигается к 12 или 18 месяцам лечения, то вероятность потери ответа на терапию в дальнейшем очень мала. Достижение глубокого молекулярного ответа имеет дополнительную ценность в случае планируемой отмены препарата. Однако остановка приема препарата должна проводиться только в рамках специальных программ.
Рассматривая необходимость выполнения мутационного анализа, доктор Оэлер советует делать его в следующих случаях:
-если ВСR-ABL выше 10% к 3 месяцам
-если нет полного цитогенетического ответа или не достигнут БМО к 12/18 месяцам
-если потерян БМО или наблюдается увеличение уровня ВСR-ABL на один десятичный логарифм (в 10 раз)
- в случае потери гематологического или цитогенетического ответов, или при переходе на другой ИТК
При выборе терапии следующей линии (2ой или 3ей) тест на мутации может помочь в выборе препарата, так как некоторые мутации устойчивы против только одного из препаратов Нилотиниб, Дазатиниб или Бозутиниб, тогда как в случае мутации T315I Понатиниб будет единственным выбором среди ИТК. Однако доктор Оэлер предложила раннюю трансплантацию стволовых клеток в качестве альтернативы 3ей линии. Согласно данным Центра Исследований рака Фреда Хатчинсона по более чем 800 трансплантаций с 1995 г по настоящее время, 13-летняя выживаемость среди пациентов после трансплантации в хронической фазе примерно 70 %, это значение при трансплантации при ремиссии на ИТК после бластного криза 35%, эта величина после трансплантации во время бластного криза 20 %.
Доктор Оэлер дала обоснование длительного молекулярного мониторинга, который позволяет выявить плохую приверженность к приему лекарства и подтвердить достижение глубокого молекулярного ответа (Исследование по приверженности, выполненное Сетью Адвокатов ХМЛ цитировалось в ее презентации).
Альтернативные подходы к удалению опухолевого клона: комбинации ингибиторов тирозинкиназы и новые пути
(Доктор Ричард Ван Эттен)

Доктор Ричард Ван Эттен из Тафтс Медицинского Центра в Бостоне представил альтернативные подходы к удалению стволовых клеток ХМЛ, которые основаны на комбинациях ИТК и новых принципах.
В своей презентации он подчеркнул, что по данным исследований по прекращению лекарственной терапии, монотерапия ИТК не является излечивающей для большинства пациентов ХМЛ. Поэтому главные вопросы по излечению все еще состоят в том, являются ли стволовые клетки ХМЛ причиной рецидива, и если так, как на них можно воздействовать, и какое биологическое поражение этих клеток может быть перенесено в клиническую практику лечения больных.
Доктор Ван Эттен объяснил критические пути, ведущие к выживанию лейкозной стволовой клетки при ХМЛ, и обсудил самые многообещающие подходы к полному уничтожению лейкоза.
Более подробно он описал девять различных биологических механизмов, которые в настоящее время исследуются в 26 клинических исследованиях (clinicaltrials.gov) по удалению стволовых клеток ХМЛ : ингибиторы JAK2 (как Ruxolitinib (Руксолитиниб)), mTOR ингибиторы, СOX ингибиторы, ингибиторы GSK-3beta, ингибиторы MNK, механизм Hedgehog /антагонисты SMO, 5-LO ингибиторы, ингибиторы HSP90, Мышьяковые мишени/деградация PML, ингибиторы Authophagy (Chloriquine), пан-HDAC ингибиторы (как LBH589), ингибиторы SIRT1, пан-BCL2 ингибиторы и ингибиторы синтеза белка.
Многие из них в настоящее время находятся на I/II фазах клинических исследований. Кроме того, исследуются Интерферон альфа (например, немецкое исследование TIGER), четыре различных вакцины (например, CML0206), одно моноклональное антитело и другие антигены поверхности клеток. Пробуждение стволовых клеток, спящих под воздействием Иматиниба+ G-CSF также проверялось больше 5 лет.
Суммируя вышесказанное доктор Ван Эттен отметил, что сейчас, есть много препаратов-кандидатов, но не так легко доказать их различия и преимущества, потому что большие количества различных групп пациентов на этих ИТК требуются для наблюдения в течение долгого времени.
Набор пациентов в эти клинические испытании является затрудненным, учитывая высокую эффективность и толерантность текущего лечения ИТК, таким образом, любое вмешательство в существующее лечение или комбинация с известными ИТК должны были быть безопасными и переносимыми, чтобы применяться на пациентах.
Giora Sharf & Jan Geissler, 17.12.2013.
Оригинал на английском языке: http://cmladvocates.net/3-news/newsflas ... -of-riches

Отчет об Американском конгрессе гематологов 2013 г (2 часть).
Обновления по клиническим исследованиям препаратов первой линии, исследования по остановке приема препаратов, ранняя смена препарата, сопутствующие патологии, побочные эффекты.

Руководители всемирной организации пациентов ХМЛ
CML Advocates Network:
Giora Sharf & Jan Geissler, 23 декабря 2013



В этом втором отчете о годовом собрании Американского Общества Гематологии (ASH) мы хотели бы рассказать о некоторых данных из долгосрочных продолжающихся исследований по первой линии терапии ХМЛ: 5-летнее обновление исследования по применению Нилотиниба в терапии первой линии (ENESTnd), также 4-летнее обновление по Дазатинибу в первой линии (DASISION).
Результаты всех трех одобренных для первой линий ИТК Иматиниба, Нилотиниба и Дазатиниба продолжают быть превосходными при применении их в качестве терапии первой линии, и характеризуются низким уровнем прогрессии, увеличивающимся процентом глубоких молекулярных ответов.
Для пациентов с устойчивостью и непереносимостью к этим трем ИТК, по крайней мере, два дополнительных ИТК становятся доступными в увеличивающемся числе стран. ХМЛ превратился из угрожающей для жизни болезни в хроническое заболевание для большинства пациентов с почти нормальной продолжительностью жизни. Такие научные конференции главным образом затрагивают нерешенные темы, по-видимому, сессия этого года посвящена трем основным темам: как безопасно и успешно останавливать терапию в глубокой молекулярной ремиссии, как лечить серьезные побочные эффекты у некоторых пациентов, и какую роль играют для выбора ИТК существовавшие ранее у пациента другие болезни (например, сердечно-сосудистые риски, которые часто присутствуют у пожилых пациентов). Этот отчет посвящен тем презентациям с ASH-2013, которые сфокусированы на перечисленных темах.

Содержание
• 5-летнее обновление по использованию Нилотиниба в качестве терапии первой линии
• 4-летнее обновление по использованию Дазатиниба в качестве терапии первой линии
• Ранняя смена препарата улучшает ответ на лечение?
• Какую роль играют болезни, имеющиеся у пациента до ХМЛ?
• Действительно предшествующий сердечно-сосудистый риск существенен при использовании Нилотиниба?
• Оценка сердечно-сосудистого здоровья должна быть сделана в момент постановки диагноза и во время лечения?
• Обновление данных исследований STOP по прекращению терапии

5-летнее обновление по использованию Нилотиниба в качестве терапии первой линии
Доктор Джузеппе Сальо представил 5-летнее обновление исследования ENESTnd (Клинические исследования эффективности и безопасности Нилотиниба для вновь диагностированных пациентов), которое сравнивало Нилотиниб с Иматинибом при лечении впервые диагностированных пациентов. Выживаемость продолжает быть очень хорошей: к 5 годам 96.5 % пациентов на Нилотинибе в дозе 2x300 мг/сутки прожило без прогрессирования болезни, на Иматинибе по этому показателю получено значение 94.7 %. 62 % пациентов на Нилотинибе (суточная доза 2x300 мг) и 51 % пациентов на Иматинибе были еще на начальном этапе экспериментального лечения. С тех пор, как год назад был опубликован последний отчет, дополнительно 3.5 % пациентов на Нилотинибе и 6 % пациентов на Иматинибе прекратили лечение. К 5 годам 77 % пациентов на Нилотинибе и 60 % пациентов на Иматинибе достигли большого молекулярного ответа, 54 % и 31 % соответственно получили ремиссию на уровне 4,5 lg BCR-ABL.

Риск прогрессии к продвинутым фазам продолжает быть в 2 раза больше на Иматинибе - 7.1 % пациентов на Иматинибе и 3.5 % пациентов на Нилотинибе прогрессировали до фазы акселерации или бластного криза. Эти события редки; так, только по одному пациенту на Нилотинибе и Иматинибе прогрессировали к 5 году, и оба пациента не смогли достигнуть 10% уровня BCR-ABL к трем месяцам после начала лечения, также как и четырьмя годами ранее. Полное 5-летнее выживание без прогрессии составляло 95 % на Нилотинибе и 92.6 % на Иматинибе.

Сердечно-сосудистые побочные эффекты были более распространенными на Нилотинибе, чем на Иматинибе: 19 из 279 пациентов на Нилотинибе (2x300 мг/cутки), 35 из 277 на Нилотинибе (2x400 мг/cутки), и 6 пациентов из 280 на Иматинибе. 85 % этих пациентов с сердечно-сосудистыми инцидентами имели по крайней мере один предшествующий фактор риска и не были оптимально излечены от гипергликемии и гиперхолестеринемии. Как было показано ранее в исследовании, ранний ответ прогностически значим для обоих видов лечения: пациенты с BCR-ABL> 10 % к 3 месяцам лечения имеют значительно худшую 5-летную общую выживаемость и шанс достигнуть молекулярный ответ на уровне 4,5 lg BCR-ABL в течение 5 лет.

Более чем половина пациентов при лечении Нилотинибом достигла молекулярного ответа на уровне 4,5 lg BCR-ABL, ключевого критерия для включения в исследования по прекращению лекарственной терапии. Доктор Сальо пришел к заключению, что долгосрочные данные подтверждают применение Нилотиниба в дозе 2x300мг/сутки как стандарт лечения для вновь диагностированных пациентов ХМЛ в хронической фазе (ASH-Abstact # 92).

4-летнее обновление по использованию Дазатиниба в качестве терапии первой линии
Доктор Джордж Кортес представил 4-летнее обновление исследования DASISION (Исследование Дазатиниба в сравнении с Иматинибом в качестве терапии первой линии), которое сравнивало Дазатиниб в дозе 100mg/сутки с Иматинибом 400mg/сутки для вновь диагностированных пациентов. Результаты оставались превосходными с 4-летней общей выживаемостью 93 % на Дазатинибе и 92 % на Иматинибе. 84 % пациентов на Дазатинибе и 64 % пациентов на Иматинибе достигли 10%-ого уровня BCR-ABL в 3 месяца после начала лечения. 74 % пациентов на Дазатинибе и 60 % пациентов на Иматинибе достигли большого молекулярного ответа. Уровни молекулярного ответа на уровне 4,5 lg BCR-ABL составляли 47 % и 30 % соответственно.

3.1 % пациентов на Дазатинибе и 5.4 % пациентов на Иматинибе прогрессировали в исследовании до фазы акселерации или фазы бластного криза в течение 4 лет. Общие побочные эффекты такие, как отек, миалгия, артралгия (боль в суставах), тошнота, рвота и сыпь были более частыми при лечении Иматинибом; диарея, усталость и головная боль происходили с одинаковой частотой на обеих препаратах, в то время как плевральные выпоты были характерны только для Дазатиниба (обнаружено у 22 % пациентов на Дазатинибе и ни у кого на Иматинибе). (ASH-Abstact # 653).

Продолжение предыдущего поста.

Ранняя смена препарата улучшает ответ на лечение?
Доктор Брайан Лебер представил 36-месячные результаты клинического исследования ENESTcmr. Включенные в это исследование пациенты уже лечились Иматинибом в течение по крайней мере 2 лет, достигли полного цитогенетического ответа, но все еще имели поддающийся обнаружению ген ВСR-ABL. Половина пациентов была немедленно переведена на Нилотиниб, а другая половина продолжала лечиться Иматинибом в той же дозе, но переводилась на Нилотиниб (2x400 мг/сутки), если BCR-ABL все еще присутствовал через год, или если теряли ответ. Ко времени этого отчета из 207 пациентов 106 были на Нилотинибе и 37 на Иматинибе, другие 62 вышли из исследования из-за неблагоприятных событий (35 пациентов), отказались продолжать исследование (13), беременность (2), смерть (2) и другие причины (14). Исходное лечение или смена препарата не влияли на прогрессию, поскольку не сообщалось о случаях прогрессии при обоих видах терапии.

Перевод на Нилотиниб приводил к значительно более глубоким молекулярным ответам, 47 % на Нилотинибе и 24 % пациентов на Иматинибе достигали молекулярного ответа на уровне 4,5 lg BCR-ABL к 36 месяцам, плюс 21 % пациентов, перешедших с Иматиниба на Нилотиниб. Однако, за смену препарата приходилось платить некоторую цену, поскольку сообщалось о большем количестве сердечно-сосудистых инцидентов на Нилотинибе, чем на Иматинибе, связанных с приемом лекарства побочных явлений было значительно больше на Нилотинибе со значительным ростом новых событий, встречающихся на 3 году исследования.
В заключение следует отметить, что переводить на Нилотиниб пациентов, имеющих хороший, но не глубокий ответ на Иматинибе, имеет смысл, если цель лечения - достичь более глубокий ответ, то есть в дальнейшем остановить прием препарата (ASH-Abstact # 94).

Какую роль играют болезни, имеющиеся у пациента до ХМЛ?
Болезни, которые имелись у пациента до ХМЛ, могут иметь влияние на безопасность пациентов с ХМЛ, лечащихся ИТК. Учитывая то, что профили побочных эффектов разных ИТК отличаются, наличие определенных сопутствующих патологий может иметь влияние на выбор ИТК. Однако, влияние предшествующих сопутствующих патологий на общую выживаемость до сих пор не изучалось.

Чтобы лучше изучить эту проблему, немецкая исследовательская группа проанализировала данные 1519 пациентов из исследования ХМЛ-IV.

511 сопутствующих патологий были зарегистрированы у 384 из этих пациентов, наиболее частыми были хронические заболевания легких, сахарный диабет, болезни почек и другие опухоли. Серьезность сопутствующих патологий оценивали по течению болезни. Не было выявлено значимое влияние сопутствующих патологий на достижение хорошей ремиссии или на прогрессию ХМЛ. Однако, общая выживаемость сильно зависела от сопутствующих патологий: пациенты с легкими сопутствующими патологиями имели 94 % 8-летную выживаемость, тогда как пациенты с самыми тяжелыми сопутствующими патологиями имели 8-летную выживаемость только 46 %. Исследователи пришли к заключению, что большинство пациентов XMЛ больше не умирает от лейкоза, а смертельные случаи вызваны сопутствующими болезнями ( ASH-Abstact # 91 ).

Действительно предшествующий сердечно-сосудистый риск существенен при использовании Нилотиниба?
Несколько исследований по Нилотинибу сообщили о связанном с лечением риске артериальных событий (нарушений), особенно у больных с рисками сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании, представленном доктором Эмиром Хадзиюсуфовичем из Вены, были далее оценены клеточные и молекулярные механизмы, которые могут способствовать сосудистым нарушениям у пациентов, лечившихся Нилотинибом (ASH-Abstact # 257).

Рассматривая сердечно-сосудистые заболевания как вызванные сложными взаимодействиями между многочисленными факторами риска, доктор Делфин Ри привел исследование, целью которого было установить, могут ли эти факторы риска быть полезным инструментом, чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском артериальных окклюзивных инцидентов при терапии Нилотинибом. Исследователи считали высоким риском для сердечно-сосудистого заболевания, если у пациентов уже были сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, тяжелая артериальная гипертензия, семейная дислипидемия (не нормальное количество липидов, например, холестерин или жир), или систематический коронарный риск. Ретроспективный анализ 75-ти таких пациентов показал, что пациенты с высоким/очень высоким риском сердечно-сосудистого заболевания ко времени начала лечения (15 из 75 пациентов) имели высокий риск развития артериальных инцидентов во время терапии Нилотинибом. Поэтому авторы рекомендуют выполнять оценку сердечно-сосудистого риска для всех пациентов, которых предполагают лечить Нилотинибом. Если возможно, для пациентов с высоким риском следует выбирать лечение другими ИТК. Для таких пациентов риск развития сердечно-сосудистых патологий должен оцениваться в ходе лечения, и факторы риска должны жестко контролироваться согласно текущим руководящим рекомендациям (ASH-Abstact # 2726).

Оценка сердечно-сосудистого здоровья должна быть сделана в момент постановки диагноза и во время лечения?

Открытие ингибиторов BCR-ABL превратило ХМЛ в поддающуюся лечению, хроническую болезнь. Поскольку ингибиторы BCR-ABL используются все более широко и дольше, различные отдаленные побочные эффекты становятся очевидными из данных клинических исследований и литературных отчетов, например, периферийная артериальная окклюзионная болезнь (PAOD). Этот побочный эффект был описан для разного количества пациентов, получающих Нилотиниб в сравнительном испытании «Нилотиниб против Иматиниба ENESTnd» (1.2 %) и по литературным данным (0.5 %-12.5 %). Артериальный тромбоз также наблюдался у пациентов, получающих Понатиниб (11 %).

Чтобы оценить, является ли периферическая артериальная окклюзионная болезнь (PAOD) побочным эффектом, характерным для всех ИТК, или это побочный эффект, вызванный определенными ИТК, команда экспертов по ХМЛ оценивала объединенную базу данных из 2705 пациентов по 11 клиническим исследованиях Дазатиниба. В этих исследованиях заболеваемость легочной артериальной окклюзионной болезнью была низка (8 пациентов), и сходна с частотой этого заболевания на Иматинибе. Она происходила у пациентов, у которых были существенные факторы риска для PAOD (предшествующие сердечно-сосудистые инциденты у 5, метаболические условия у 4, использование табака у 3 пациентов). 7 из этих 8 пациентов получили сопутствующее лечение от этой болезни. Исследователи приходят к заключению, что периферийная артериальная окклюзионная болезнь вероятно не вызвана приемом Дазатиниба, и что оценка состояния сердечно-сосудистой системы и факторов риска для пациентов во время постановки диагноза должна использоваться для пациентов с ХМЛ (ASH-Abstact # 1489).

Обновление данных исследований STOP по прекращению терапии
Доктор Франсуа Махон из Франции представил обновление данных по исследованию STIM1. В исследовании пациенты останавливали терапию после того, как у них держался отрицательный результат ПЦР анализа в течение по крайней мере 2 лет. После отмены препарата ПЦР выполнялся каждый месяц на первом году и каждые 2 месяца в дальнейшем, и рецидив был установлен когда положительный результат ПЦР, увеличивался на 1 логорифм при 2 последовательных анализах, или при потере большого молекулярного ответа. 100 пациентов были отобраны в это исследование. У 39 % пациентов сохранялся отрицательный ПЦР в течение 60 месяцев, большинство рецидивов, произходило в первые 6 месяцев и ни одного не было после 24 месяцев наблюдения. Только шкала риска Sokal (основанная на возрасте, размере селезенки, тромбоцитах и бластах к моменту постановки диагноза) была прогнозирующим фактором для молекулярного рецидива; пол, предшествующая интерфероновоя терапия, время от постановки диагноза до достижения отрицательного ПЦР, длительность отрицательного ПЦР или предшествующей терапии Иматинибом не влияли на возникновение молекулярного рецидива. Исходя из шкалы риска Sokal, у 47 % пациентов с низким риском был рецидив, и уже у 73 % пациентов с высоким риском отмечалось возникновение болезни. Экономический эффект от исследования, основанный на стоимости препаратов, составил приблизительно 4.6 миллиона Евро. Исследователи снова отметили, что прекращение терапии должно проводиться только в рамках клинических исследований под строгим молекулярным мониторингом и долгосрочным наблюдением. ( ASH-Abstact # 255).

Чтобы оценить менее строгие критерии потери ремиссии без препарата, французская группа провела A-STIM ("Продолжение Стоп-Иматиниб") исследование. В то время как критерии включения были подобны STIM1, потеря большого молекулярного ответа (БМО, BCR-ABL> 0,1 %) была критерием, чтобы возобновить лечение. Из 81 пациента, которые остановили прием лекарства, у 51 (61 %) пациента сохранялся БМО без лечения в течение 31 месяца. Из этих 51 пациентов, у 45 % был отрицательный ПЦР, у 24 % были случайные положительные результаты ПЦР, и у 31 % были колебания BCR-ABL, означающие по крайней мере 2 последовательных положительных результата ПЦР. Из тех, которые вновь начали принимать препарат, все пациенты возвращали БМО, но один пациент получил прогрессию на Иматинибе. Суммируя полученные результаты, уровень ремиссии без лечения Иматинибом составляет 60 % в случае, когда БМО - критерий неудачи, в то время как только 40 % пациентов сохраняют ремиссию без препарата в исследовании STIM1. (ASH-Abstact # 381).

Результаты французского исследования STIM2 были похожи на STIM1. В этой работе из 127 пациентов, имеющих отрицательные результаты ПЦР по крайней мере в течение 2 лет, больше половины (75 человек) находятся в ремиссии и не принимают препарат. Из 52 человек, которые имели рецидив, 48 случаев приходилось на первые 4 месяца, а 4 оставшихся рецидива случились до 9 месяцев. Из 75 пациентов в ремиссии, у 40 человек обнаруживали BCR-ABL на уровне большем, чем 4,5 lg BCR-ABL в течение короткого времени (флуктуации результатов ПЦР), но рецидива у этих пациентов не наблюдалось. Исследователи считают, что положительные колебания результатов ПЦР на очень низком молекулярном уровне не приводят к рецидиву ХМЛ или прогрессии болезни, поэтому, вероятно, нет необходимости в полном удалении остаточных лейкозных стволовых клеток, чтобы отменять Иматиниб при глубоком молекулярном ответе в течение по крайней мере 2 лет ( ASH-Abstact # 654 ).
Группа исследователей ХМЛ из Северной Европы представила иммунологический блок исследования EURO-SKI. Ученые предполагают, что пациенты, которые имеют рецидив после прекращения приема ИТК, могут иметь меньшую долю собственных клеток «убийц» и они слабее функционируют во время отмены лекарства. Эти механизмы необходимо изучать дальше, чтобы предсказывать рецидивы у конкретных пациентов после отмены препарата. Исследование механизма может также улучшить долю пациентов в ремиссии, не принимающих (ASH-Abstact # 379).

Адаптивный перевод второй части сделал наш коллега Grek с дружественного форума ХМЛ-Стоп
http://cml-stop.ru/

ASH 2014


Ежегодные конференции ASH являются самым важным событием года для исследователей и врачей в области гематологии. С аудиторией более чем 30,000 участников со всего света, конференция представляет собой ведущую платформу для представления и обсуждения последних результатов исследований, а также для коррекции и консолидации совместных усилий в перспективных направлениях. Некоторые участники называют его "бессонным сообществом", так как заседания, как правило, начинаются еще до восхода солнца и заканчивается презентациями на вечерних приемах.

К сожалению, ASH, в отличии от EHA, не имеют пациентской сессии в научной программе - или, по крайней мере, бесплатного входа для защитников пациентов. Это приводит к тому, что представители пациентских организаций на ASH составляет не более 0,1% от общей аудитории. Примерно 35 защитников пациентов со всех континентов присутствовали 56-й конференции ASH в Сан-Франциско в 2014 году. Среди них Гиора Шарф и Ян Гейсслер от CML Advocates Network.

Состояние дел в ХМЛ в ASH 2014

Оглядываясь на последние 15 лет, с момента введения иматиниба в первых клинических испытаниях, мы видим через какие революции прошел процесс лечения CML: путь длиною от неизлечимого смертельного заболевания до перевода в хроническую болезнь, которая у большинства пациентов при ранней диагностике, остается стабильным в столь угодно долгосрочной перспективе.
Просто в 2008 году, когда ASH был проведен в Сан-Франциско, мы были рады видеть первые результаты новых препаратов 2-го поколения, которые часто давали подледную надежд (конечно кроме трансплантации костного мозга), тем пациентам, которые имели резистентность к Гливеку или не могли переносить прием. Мы тогда боялись, что у все больше и больше пациентов будет развиваться резистентность к терапии, а других вариантов лечения (препаратов) не будет.

Сегодня, выживаемость больных с ХМЛ в хронической фазе во всех возрастных группах стал не отличим от популяций здорового населения: о высоком уровне CML-терапии на ASH свидетельствуют презентации проектов EUTOS. На ASH были приведены сводные данные из клинических испытаний с иматинибом, проведенных в шести различных европейских ХМЛ группах. Их целью было понять, вероятность смерти от ХМЛ в сравнении со смертью от любой другой причины. По сравнению со смертностью населения в целом, за исследованный период в 8 лет, только 4% больных умерли потому что болели ХМЛ , в то время как - 7% людей скончался по причинам, не связанным с лейкемией.
Сегодня у нас есть пять очень эффективные и в значительной степени допустимых целевых терапий ХМЛ.
7-летние данные о лечении Дазатинибом и 6-летние данные по Nilotinibу представленные на ASH 2014 демонстрируют увеличение темпов и хорошие отзывы у пациентов, в то время как мы узнаем больше о том, как лучше всего обращаться с сопутствующими заболеваниями и побочными эффектами. Таким образом, можно констатировать, что текущие исследования в данной области в значительной степени сосредоточена на оптимизации CML-лечения.
Таких как -
- достижение прогностического значения - 10% BCR-ABL в первые 3 месяца лечения,
- исследование без поддерживающей терапии,
- на улучшение качества жизни,
- по парированию побочных эффектов и сопутствующих заболеваний,
- по повышению приверженности и в конце концов, полного излечения от этого хронического заболевания.

Вот почему в этом смысле по CML в ASH 2014 не хватает "захватывающих дух новостей", как у нас было в предыдущие годы. Все буднично и стабильно! В некотором смысле, это хорошая новость, учитывая, где уже мы с лечением ХМЛ.
Следующей последней такой новостью, надеемся, будет НОВОСТЬ О МЕТОДЕ ПОЛНОГО ИЗЛЕЧЕНИИ для всех пациентов С ХМЛ , к сожалению, до этого еще далеко...
Информация с дружественного форума: http://cml-stop.ru/viewtopic.php?id=1354#p7841

ASH 2014: Остановка приема ИТК при ХМЛ в стадии ремиссии

Отсутствие лечение в стадии ремиссии или прекращение лечения при стабильно-продолжительной глубокой молекулярной ремиссии (только наблюдение за пациентами без поддерживающей терапии) - наиболее обговариваемая тема этого года



Произведен отбор 700 участников на наиболее масштабное Европейское исследование Stop ITK (Cтоп ингибитор тиразин киназе). Уже представлен промежуточный анализ первых 200 пациентов из 8 европейских стран по итогам минимального строка наблюдения 12 месяцев. Цель исследования - определить прогностические маркеры для увеличение числа пациентов, которые без терапии ИТК смогут находиться в глубокой молекулярной ремиссии, проанализировать процедуру молекулярного мониторинга и оценить качество жизни.

В предыдущем исследовании, таком как Французский STIM (Стоп Иматиниб) или Novartis ENEST Stop trials, испытание проводились не на таких жёстких требованиях: MR4 <0,01% BCR-ABL (молекулярный ответ меньше 0,01% гена BCR-ABL) с минимальной продолжительностью больше одного года и минимальным сроком приема ИТК - 3 года. Терапия возобновлялась, когда большой молекулярный ответ был потерян, т.е. составлял больше 0,1% (MMR, BCR-ABL >0,1%). Для сравнения: в первом Французском STIM исследовании необходимым являлось наличие достижения глубокой молекулярной ремиссии (MR4.5, BCR-ABL <0,0032%), а в случаи потери MR4.5 немедленного возобновления приема ИТК. Перед прекращением терапии ИТК сроком от 1 до 12 лет, 200 испытуемых Европейского центра исследований имели среднюю продолжительность лечения ИТК 8 лет (диапазон 3-13 лет), и 5 лет достижения MR4 (BCR-ABL <0,01%). В результате 111 из 200 пациентов (56%) остались в ремиссии после прекращения приёма ИТК, и у 89 человек случился рецидив. Как и в Французском исследовании STIM, большинство рецидивов произошло очень быстро - в течение первых 6 месяцев. Среди указанных 89 пациентов с рецидивом, 76 восстановили MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%) и 70 вернулись в MR4 (BCR-ABL<0,01%) к моменту доклада, прогрессии течения болезни не наблюдалось. С точки зрения прогностических факторов, продолжительность предварительного лечения ИТК и наличие MR4 на протяжении более 5 лет увеличивало шансы избежать рецидива после остановки приёма ИТК, в то время как глубина молекулярного ответа (MR4 или MR4.5 или MR5) не влияла на риск возникновения рецидива. Побочные эффекты после остановки лечения ИТК испытывали 31 из 200 пациентов, наиболее распространенные - боль в мышцах, суставах или костях, потливость, проблемы с кожей, депрессия, усталость или потеря веса. Ни один из побочных эффектов не был очень серьезным (степень 4). Дискуссии по вопросам как управлять и не допускать "симптомы отмены терапии" продолжаются. По оценкам, экономия связана с возможной отменой терапии ИТК для пациентов в стадии ремиссии, сохранит для медицинских систем 8 Европейских стран 7 миллионов евро. Исследование будет проводиться с дальнейшим изучением прогностических факторов, качества жизни и других факторов, которые могут повлиять на обоснованность прекращения терапии ИТК.

В презентации исследования СТОП-2G-ИТК, проведенного французской ХМЛ исследовательской группой, приняло участие 52 пациента. Критерии включения в это исследования были еще более строгие – предварительное лечение ИТК 2-го поколения (Дазатиниб, Nilotinib, Bosutinib) в качестве первой линии с MR4.5 ремиссией (BCR-ABL <0,0032%) на протяжении минимум 2-х лет. В докладе ASH проведен анализ состояние 52 пациентов испытуемых в течении 12-60 месяцев, которые имели медиану лечения ИТК 6,5 лет и среднюю продолжительностью MR4.5 2,3 года. 24 из 52 пациентов (46%) потеряли MMR и им пришлось возобновить лечение.

Тем не менее, в конце презентации один вопрос привел к дебатам: в то время как большинство рецидивов произошло очень быстро (в среднем 3,7 месяца), один рецидив произошел через 24 месяца и один еще через 37 месяцев после прекращения лечения. Пациент, с которым случился рецидив на 37-й месяц исследования, начинал лечения ХМЛ непосредственно со второго поколения ИТК и оставался в очень глубокой молекулярной ремиссии до рецидива. Поэтому очевидным является необходимость проводить мониторинг пациентов регулярно, даже через несколько лет после прекращения лечения. Хорошая новость - пациент после возобновления лечение смог вернуть глубокий молекулярный ответ. В целом, ни у одного из испытуемых развитие прогрессированных фаз заболевания не происходило. Все пациенты восстановили MMR в течение 1-6 месяцев и MR4.5 течение 1-21 месяцев.

Несомненно, прогностические факторы вокруг прекращения лечения остаются неясными: EURO-SKI показало, что продолжительность предварительного лечения ИТК и длительность MR4 до остановки терапии увеличивает шансы на длительное пребывание в ремиссии без необходимости приема ИТК. Французское исследование СТОП-2G-ИТК не обнаружило никакой связи с возрастом, полом, шкалой Сокал в момент постановки диагноза, предшествующей до ИТК терапией Интерфероном, продолжительностью лечения ИТК, продолжительностью MR4.5 и типа изначальной терапии ИТК (1 либо 2 линии), тогда как субоптимальный ответ или резистентности к Иматинибу уменьшали вероятность успешной остановки терапии Дазатинибом либо Нилотинибом. Третье исследование СТОП - ISAV (Приостановка Иматиниба и Контроль) представленное на этом съезде ASH, показало аналогичные показатели рецидивов, как Евро-SKI и СТОП-2G-ИТК, но было обнаружено, что риск рецидива увеличивается при возрасте <45 лет или если выявляется ген BCR-ABL при прохождении теста на полимеразную цепную реакцию (digital PCR). И, наконец, Корейское исследование «Стоп иматиниб» (Дети) пришло к заключению, что и продолжительность глубокого молекулярного ответа и длительность лечения Иматинибом были самыми важными прогностическими факторами для успешной остановки терапии.

Чтобы лучше понять, имеет ли влияние специфическая характерность иммунной системы пациентов на риск возникновение рецидива после остановки терапии, суб-исследование EURO-SKI было направлено на изучение следующих моментов - как иммунная система человека держит остатки химерного гена под контролем с помощью Т-клеток и «натуральных клеток-убийц» (NK-cells - тип цитостатических лимфоцитов), и воздействует ли ИТК на иммунную систему. Полученные результаты свидетельствуют о том, что те пациенты, которые столкнулись с рецидивом имели более низкое соотношение и абсолютное количество NK-клеток во время прекращения приёма ИТК. Эта презентация подняла вопросом о измерении наличия вышеупомянутых клеток для предсказания рецидива, и предлагает продолжить дальнейшее изучение биологических механизмов и специфических особенностей пациента.

Выводы и размышления

На образовательной сессии, эксперт по ХМЛ доктор Майкл Мауро пришел к выводу, что «оставаться в ремиссии без приема ИТК вполне возможно», и что "обеспокоенность по поводу долгосрочного риска невозвратности потерянной ремиссии при возобновлении лечения в случаи рецидива - не увеличивается", хотя лишь в пределах очень строго контролируемых рамках.
Это подтверждается данными из четырех различных исследований, представленных на ASH в этом году. Жесткий мониторинг в рамках клинического исследования, точная ПЦР диагностика в лучших лабораториях с высокотехнологическим уровнем измерения MR4.5, и немедленного возобновления приема терапии, когда ПЦР поднимается выше большого молекулярного ответа (MMR), обеспечит значительную безопасность при прекращении лечения. В зависимости от исследования и возобновлённых критерий, доля пациентов, оставшихся в глубокой молекулярной ремиссии колеблется в пределах 40-60 %. Оба исследования, и ENESTnd (Нилотиниб в первой линии) и DASISION (Дазатиниб в первой линии) полагают, что более чем половина пациентов изначально принимающих 2-е поколение ИТК достигает MR4.5 в течение нескольких лет, и, приблизительно, у половины из них случается рецидив при прекращение лечения. Это означает, что примерно каждый четвертый пациент с ХМЛ может прекратить терапию ИТК после многолетнего лечения и остаться в стойкой ремиссии.

Тем не менее, поздний рецидив случившейся спустя 37 месяцев в исследовании СТОП-2G-ИТК показывает, что даже через несколько лет ремиссии без приёма ИТК, важно регулярно проводить молекулярный мониторинг для предотвращения потери MMR и возможности быстрого возобновления лечения в случаи необходимости. Ни у одного из пациентов с рецидивами на четырех исследованиях болезнь не прогрессировала, но определенно благодаря рамкам строго контролируемых клинических исследований с очень частым и высокотехнологичным уровнем тестирования ПЦР, а также немедленному возобновлению ИТК в случаи утраты MMR. На сегодняшний день нет способа предсказать наверняка, какой пациент сможет избежать возникновение рецидива при прекращении лечения. Понимание механизмов того, почему у некоторых больных с минимальным остатком химерного BCR-ABL гена (т.е. в состоянии глубокой ремиссии) происходит рецидив, а у других не происходит – находится в начальной стадии. Такие исследования, как Евро-SKI и их суб-исследования помогут разобраться в этих вопросах. До тех пор, пока продолжаются исследования, и расширятся доступ к стандартизированной диагностики для достоверного обнаружения MR4.5 и рецидива на ранней стадии, эксперты настаивают придерживаться их рекомендации и не прекращать лечение вне клинических испытаний.

Giora Sharf & Jan Geissler, 13 декабря 2014
Продолжение следует...
Оригинал. Отчет#1
Перевод - Галина Теслюк

Комментари Екатерины Юрьевны Челышевой, врача-гематолога ГНЦ. к.м.н., к ASH и данным по остановке лечения:
http://cml-stop.ru/viewtopic.php?id=1355#p7847

ASH 2014 в Сан-Франциско: Новые данные о Понатинибе.

Понатиниб, первый препарат третьего поколения ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) и потенциально один из самых сильных препаратов на рынке против ХМЛ, испытал и взлеты и падения за последние два года.

Сообщество пациентов следило за развитием Понатиниба с первых представленных данных первого этапа испытаний препарата на ASH в 2009 году, называемого под рабочем именем AP24534, а сегодня Понатиниб/ Иклусиг. Понатиниб заслужил много внимания как единственный препарат эффективный против мутации T315i и других мульти-резистентных мутаций, а также как хороший вариант лечения для многих пациентов у которых терапия Иматинибом, Дазатинибом и Нилотинибом оказалась нерезультативной. На основании принятых строгих нормативных регуляторов относительно побочных эффектов, ХМЛ-сообществу было интересно узнать новые данные о Понатинибе на ASH в 2014 году. Особый интерес вызвала изменённая информация о побочных эффектах и факторах риска, и то, что участники исследования, которые были вынужденные сократить дозу Понатиниба, всё еще получают хороший ответ на терапию, но уже с лучшей переносимостью.

Предыстория

В декабре 2012 года, Понатиниб (Иклусиг) утверждается в США как единственный препарат эффективный при ХМЛ с мульти-резистентной мутацией T315I. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) 31 октября 2013 предложила производителю Понатиниба, фирме ARIAD, добровольно приостановить продажу Понатиниба и проведение всех клинических испытаний. Данное требование основывалось на наблюдении устойчивого роста числа случаев, которые были опасными для жизни - образование тромбов и тяжелая степень сужении кровеносных сосудов, при мониторинге соблюдения мер безопасности на текущих клинических испытаниях.

С января 2014 года, после дополнительной оценки данных, продажа Понатиниба возобновилась в США, но с более ограниченными утверждениями, обновленной информации по безопасности для врачей, и требованиями, чтобы ARIAD провело новые исследования базирующие на оценивании низких доз Понатиниба, ответа на лечение и его токсичности.

Параллельно с этим, Европейское Агентство по лекарственным средствам (EMA) Комитета фармакологической оценки риска (PRAC) провело обзор имеющихся данных и пришло к выводу, что риск закупорки кровеносных сосудов на Понатинибе скорее всего связан с дозой, однако доказательств было недостаточно, чтобы официально рекомендовать использовать более низкие дозы, которые, с другой стороны, не могут быть столь же эффективным как для всех пациентов так и при длительном лечении. В отличии от FDA, но потенциально по той же причине, Европейское Агентство по лекарственным средствам (EMA) позволило использовать Понатиниб только в качестве препарата третьей линии после неэффективности терапии Дазатинибом, Нилотинибом.

Утвержденная доза Понатиниба в Европе продолжает оставаться - 45мг/сут, однако также требуется проведение дополнительных клинических испытаний.

Новые данные о Понатинибе, представленные на ASH 2014.

Подготовлено 6 презентаций и плакатов о Понатинибе на ASH конгресс в этом году.

http://se.uploads.ru/t/LN0BP.jpg
На первой презентации – PACE-landmark, доктора Мартина Мюллера из Менгейма, предоставлены обновленные данные о ІІ-м этапе исследования PACE, анализируются полученные ответы на ХМЛ-препараты на раннем временном промежутке. Следует отметить, что в исследование включались пациенты, у которых терапия Дазатинибом, Нилотинибом оказалась неэффективной или развилась мутация T315I. 60% пациентов пробовали терапию, по крайней мере, трема препаратами ИТК до Понатиниба. 80% пациентов имели резистентность к Нилотинибу или Дазатинибу, и только у 15% была непереносимость к обоим препаратам. Среднее время с момента постановки диагноза - 7 лет, и средний период наблюдения за пациентами в этом исследовании - 38 месяцев. После 12 месяцев терапии Понатинибом, 56% пациентов достигли полного цитогенетического ответа и 39% большого молекулярного ответа (BCR-ABL <0,1%).

Двухлетняя выживаемость составила 90% из тех, кто достиг BCR-ABL <1% в течение 3 месяцев после начала приема Понатиниб, и 84% тех, у кого BCR-ABL был еще выше 1% после 3 месяцев терапии. Достижение большого молекулярный ответ (MMR) в начале лечения Понатинибом, даже для тех, у кого были проблемы с предыдущей терапией ИТК, прогнозировано улучшает исход. Это значит, что даже после неудачи лечения терапией 2-го поколения ИТК, значительная часть пациентов достигает хороших ответов на Понатинибе. Заблаговременный мониторинг ответа на лечение Понатимибом может решить вопрос о продолжении терапии Понатинибом либо перехода к трансплантации костного мозга, исходя из наиболее предпочтительного варианта для конкретного пациента. Преимущества и риски при лечении Понатинибом, с учетом сопутствующих заболеваний должны быть оценены в контексте для каждого конкретного пациента.

http://se.uploads.ru/t/9SERX.jpg
На второй презентации докторра Джеффа Липтон - EPIC-Vascular2A, описано исследование III этапа EPIC, в котором Понатиниб применялся в качестве терапии первой линии непосредственно сразу после постановки диагноза ХМЛ, и сравнено это с терапией Иматинибом. Несмотря на приостановление исследования в октябре 2013 из-за вышеупомянутых регулирующих мер безопасности, данные в отрезке времени, когда соблюдалась безопасность и эффективность - это в среднем 5 месяцев приема Понатиниба, сейчас представлены. Пришлось уменьшить дозу Понатиниба у 36% пациентов (первоначальной доза была 45мг/сут) из-за побочных эффектов и 57% пришлось прервать лечение. Однако 94% пациентов принимающих Понатиниб, в сравнении с 68% пациентов получавших Иматиниб, достигли BCR-ABL <10% за 3 месяца, и 15% пациентов на терапии Понатинибом, в отличие от ни одного на Иматинибе, достигли даже MR4.5 за такой короткий промежуток времени. Но на терапии Понатинибом чаще наблюдались случаи появления тяжелых побочных эффектов. Наиболее основными стали серьезные случаи образования тромбов, которые наблюдалось у 7 % на терапии Понатинаба, и лишь у 1% на Иматинибе. Однако, из этих12-ти пациентов, у которых развилось сужение кровеносных сосудов, 11 имели по крайней мере один фактор риска появления сердечно-сосудистых заболеваний или подобные ситуации в прошлом.

Так может доза в 45 мг/сутки в качестве начальной дозы во всех испытаниях была завышенной? Фиксированная стартовая доза 45 мг/сутки использовалась во всех последних исследованиях Понатиниба, но возможность и прерывания лечения и снижение дозы в этих испытаниях, в сочетании с многократным исследованием молекулярного ответа у больных, позволило определить зависимость доза-ответ.

Анализ, представленный на постере #4546, демонстрирует, что среднее число дней, требуемое для снижения начального уровня BCR-ABL в 10 раз - 47.5 дней для Понатиниба, тогда как для Иматиниба это число двое больше. Для ново-диагностированных пациентов, даже доза 15 мг Понатиниба в день, вызывает более быстрое уменьшение уровня BCR-ABL, чем 400 мг/сутки Иматиниба.

Что касается взаимосвязи дозы и побочных эффектов, анализ 671 пациента из различных исследований, представленный на постере #4546, показал, что уровень дозы Понатиниба связан с множеством побочных эффектов, включая свертывания крови и сужение сосудов.
Проведённые исследования подтверждают правильность метода снижения среднего уровня дозы. Например, начинать терапию с более низкой дозы и/или снизить дозу при достижения ответа на лечения, чтобы уменьшить токсичность, и при этом, продолжить высокоэффективное лечение. Ныне идет подготовка к испытаниям по варьировании дозы Понатиниба для оценки пользы/риска различных схем дозирования препарата.

Размышления

Большая часть информации, представленная на ASH 2014, отражает важность и эффективность Понатиниба, даже в качестве третьей линии терапии. Однако также были подчеркнуты проблемы токсичности Понатиниба, которые оказались более сильными для недавно утвержденной дозы 45 мг в сутки, чем на любые другие ИТК-препараты в стандартной дозе. Понатиниб является достаточно важным для лечения пациентов с мутацией T315, резистентностью или непереносимостью Иматиниба, Дизатиниба и Нилотиниба, и может быть даже единственным вариантом.

http://se.uploads.ru/t/NmgLa.jpg
Производится впечатления, что испытания проводились на завышенных требованиях к дозированию и фокусировались на получения эффективного результата, в то время как токсичность достаточно хорошо не исследовалась. Это привело к неудачно регулированным «американским горкам» для пациентов, органов власти и производителей, когда выяснилось, что значительная часть пациентов страдает от серьезных побочных эффектов. Механизмы, которые вызывают эти побочные эффекты все еще плохо изучены (не только в случае Понатиниба, но также для редких, но существующих случаев сердечно-сосудистых заболеваний у некоторых пациентов на терапии Нилотинибом, Дазатинибом и Иматинибом). Тезисы, прозвучавшие на ASH 2014, демонстрируют - сообщество проводит много исследований на эту тему и продолжает изучать препараты ИТК, что опять же является одним из преимуществ для пациентов, которые участвуют в испытаниях в сравнении с теми, кто принимает новые препараты дома, так как большинство испытаний и клинических исследований включают в себя постоянный сердечно-сосудистый мониторинг пациентов из групп риска.

На ASH 2014, стало очевидным, что врачи в дальнейшем будут наблюдать более внимательно за сердечно-сосудистыми факторами риска у каждого из пациентов, особенно, с высоким кровяным давлением, диабетом и у тех, у кого уже происходили случаи сердечно-сосудистых заболеваний. Информация о Понатинибе, представленная на ASH 2014, очень хорошо отражает дискуссию по поводу всех преимуществ и рисков терапии препаратом. Это обеспечивает хорошую основу для исследования диапазона доз с изучением динамических схем дозирования для эффективного лечения со снижением побочных эффектов.
Например, предстоящие испытание SPIRIT3 в Великобритании, скоординированное доктором Стивеном О'Брайен, будет рассчитывать оптимальную дозу Понатиниба для пациентов, которые не получают оптимальный ответ на препараты первой линии ИТК, а также будет использоваться шкала QRISK2 для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний. Акцент будет сделан на нахождении правильного баланса между эффективностью и риском для каждого конкретного пациента.

Такое инновационное испытание как SPIRIT3, а также пациенты, которые решили присоединиться к клиническим исследованиям, несомненно, помогут обществу понять все вышеупомянутые вопросы гораздо лучше в будущем.

Giora Sharf & Jan Geissler, 13 декабря 2014
Адаптивный перевод, Галины Теслюк
Оригинал:http://www.cmladvocates.net/3-news/newsflash/423-ash-2014-new-data-on-ponatinib-most-potent-but-overdosed